Cause dell'Atrofia Muscolare Spinale


Cause dell'Atrofia Muscolare Spinale

Cause dell'Atrofia Muscolare Spinale

Cause dell'Atrofia Muscolare Spinale (SMA)

L’Atrofia Muscolare Spinale è causata da ridotti livelli di espressione di un gene ubiquitariamente espresso: il survival motor neuron (SMN). Sono state postulate due ipotesi per spiegare l’effetto del deficit di questo gene ovvero che esso possa influenzare lo splicing di altri geni o distruggere la loro funzione negli assoni distali.
Nel 1990 utilizzando analisi linkage fu scoperto che il locus della SMA era localizzato sul cromosoma 5q13, una zona molto complessa e tra l’altro molto instabile. Nel 1995 fu identificato il gene responsabile della patologia e fu appunto chiamato SMN mentre l’anno successivo ne fu caratterizzata la struttura.

La funzione del gene SMN

Il gene SMN codifica per un proteina di 38 kD che si localizza nel citoplasma e nel nucleo di tutte le cellule dell’organismo, ovvero è ubiquitaria. Una particolare isoforma breve che comprende solo la regione ammino- terminale è stata individuata solamente negli assoni dei neuroni ma si ritiene che essa non abbia un ruolo nell' Atrofia Muscolare Spinale dato che esistono dei pazienti SMA con una mutazione che non dovrebbe alterare la presenza di questa isoforma di SMN breve.
Il ruolo, per lo meno il più importante, della proteina SMN è quello di contribuire al corretto svolgimento dei fenomeni di splicing dell’RNA. Lo splicing è un fenomeno molto importante per l’espressione dei geni. Il DNA genomico dei cromosomi umani contiene numerosi geni che codificano per le proteine dell’organismo. Le proteine sono i mattoni (per lo meno alcuni mattoni) che vanno a costituire le cellule, i tessuti e gli organi. Il passaggio tra DNA genomico presente nei cromosomi e la proteina non è diretto ma avviene tramite una molecola intermedia, l’RNA. L’RNA viene prima copiato dallo stampo di DNA e poi successivamente tagliato e riaccoppiato per eliminare delle porzioni, gli introni, che normalmente non codificano per proteine. Questo fenomeno detto di splicing necessita di un complesso macchinario proteico e ribonucleico di cui la proteina SMN fa parte.
La proteina SMN è coinvolta nei fenomeni di splicing di un’innumerevole quantità di geni. La sua mancanza non è compatibile con la vita. Nell’uomo esistono due geni SMN, uno telomerico SMN1 ed uno centromerico SMN2 derivante da una duplicazione nelle recenti fasi evolutive. Essi differiscono per soli 5 nucleotidi di cui solo 1 nella regione codificante la proteina ma che comunque non cambia la sequenza amminoacidica. La delezione di SMN1 può, nell’uomo, essere parzialmente compensata dalla presenza più o meno ripetuta del gene SMN2. Una delle poche differenze di questi due geni è una transizione C-T nell’esone 7 che ne determina uno splicing alternativo che porta all’eliminazione dello stesso esone e alla formazione di una proteina tronca non funzionale ed instabile. Solo il 10% del gene SMN2 subisce uno splicing corretto che porta alla formazione di una proteina funzionale; la quantità del prodotto proteico SMN, in pazienti in cui il gene SMN1 è perduto, può variare dal 10 al 50% e ciò rende conto della gravità della malattia. La correlazione tra il numero di copie del gene SMN2 e la gravità della malattia è ancora controversa dato che esistono lavori a favore e contrari a tale ipotesi, quindi molti autori non raccomandano di fare previsioni sulla gravità della patologia in base al numero di copie di SMN2.

Proteina ubiquitaria ma con effetti prettamente neurali?

Allo stato attuale si possono proporre due ipotesi per spiegare i meccanismi dell'Atrofia Muscolare Spinale. La prima suggerisce che l’alterazione dei livelli delle proteine che formano lo spliceosoma snRNPs, indotta dalla riduzione di SMN, vada ad alterare lo splicing di geni importanti per i circuiti motoneurali. La seconda ipotesi è che SMN abbia una peculiare funzione negli assoni che viene inficiata nei pazienti SMA.

Come abbiamo accennato inizialmente la proteina SMN è localizzata nel nucleo e nel citoplasma di tutte le cellule dell’organismo. C’è quindi da capire come mai gli effetti della riduzione dei suoi livelli siano prettamente a carico del sistema nervoso centrale e dei motoneuroni prossimali in particolare.
Dopo un’iniziale ipotesi che la patologia correlasse con la dimensione della delezione del gene SMN1 i vari ricercatori hanno incominciato a considerare, come avevamo precedentemente accennato, che gli effetti del gene SMN2 potessero essere molto importanti per la gravità della malattia. Rimane ancora da chiarire come un gene ubiquitario possa avere effetti prettamente a livello di un unico tessuto, quello nervoso.
Abbiamo già appurato come l'atrofia muscolare spinale sia una patologia a carico del metabolismo dell’RNA, una molecola molto importante per la regolazione dell’espressione genica, e come SMN sia un componente importante sia dello splicesoma maggiore che di quello minore, ma la sua assenza sembra influenzare di più lo splicesoma minore.
In modelli animali di SMA (zebrafish) è stato dimostrato che la somministrazione di complessi snRPs (di cui fa parte la proteina SMN) poteva indurre il recupero del fenotipo normale nel pesce, e questo risultato fortemente sostiene l’ipotesi che SMN sia coinvolta nella formazione dei vari complessi che sottendono allo splicing. Sorprendentemente però è stato osservato che la quantità totale di complessi snRNPs non cambia nelle cellule con la delezione di Smn1 e ciò indica che la capacità delle cellule di mantenere la normale quantità di snRNPs eccede di parecchio la quantità limitante della molecola SMN. Quando però i livelli di SMN sono particolarmente bassi si può determinare un effetto sulle quantità di snRNPs che però non sono egualmente alterati in differenti tessuti. Questo può determinare una diversa (patologica) regolazione dello splicing in tessuti differenti rispetto agli organismi sani.
La seconda ipotesi, sostenuta anch’essa da alcuni lavori, asserisce invece che le anormalità riscontate in zebrafish con ridotti livelli di Smn, ovvero coni di crescita brevi e di piccole dimensioni, sia spiegabile anche in cellule di mammifero con una forte riduzione dei livelli di trasporto del messaggero per la β-actina e conseguentemente della relativa proteina.
I topi SMA infatti sviluppano delle anormalità proprio a livello della giunzione neuromuscolare (NMJ) che sembrano correlare con un’alterata distribuzione del canale al calcio Cav2.2 che potrebbe influenzare i fenomeni di integrazione sinaptica ed il rilascio del neurotrasmettitore a livello della NMJ. Comunque numerosi aspetti devono essere ancora chiariti poiché le alterazioni dei canali Ca2+ nell’assone distale non possono completamente spiegare ciò che accade nei topi SMA.

A cura di:
Daniele Bottai
Università degli studi di Milano Professore aggregato
Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria Ospedale San Paolo via A. di Rudinì 20142 Milano, Italia
Tel 0039-02-503 23286
Fax 0039-02-503 23033
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