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2002
Studio pilota sull'utilizzo dell'albuterolo in pazienti con atrofia muscolare spinale
M. Kinali, MD; E. Mercuri, MD; M. Main, MA; F. DeBiasia, MD; A. Karatza, MD;
R. Higgins, BSc,SRR; L.M. Banks, DCR, SRR; A.Y. Manzur, MD; and F. Muntoni, MD.
Riassunto
Lo scopo di questo studio pilota era quello di valutare l'effetto del farmaco albuterolo in bambini con atrofia muscolare spinale (SMA). A 13 pazienti (di cui 5 affetti da SMA II e 8 da SMA III) è stato somministrato albuterolo per bocca per 6 mesi. E' stato notato un significativo aumento nella miometria, nella capacità vitale forzata e nella massa muscolare magra fra i valori iniziali e quelli rilevati dopo i 6 mesi di trattamento (p<0.05). L'albuterolo può avere un effetto benefico in pazienti con SMA senza avere effetti collaterali. Per confermare questa osservazione sono necessari studi su un numero maggiore di pazienti, scelti in modo random e controllati con casi trattati con placebo.
(Articolo tratto da Neurology n. 59 anno 2002. Traduzione a cura della Dr.ssa Marcella Neri e della Dr.ssa Alessandra Ferlini, Genetica Medica, Università di Ferrara)
Diversi studi hanno documentato gli effetti che hanno i farmaci agonisti beta adrenergici sulla muscolatura scheletrica umana. Un aumento della forza muscolare è stato riportato in soggetti sani sottopostisi volontariamente a somministrazione di albuterolo. I beta2 agonisti sono stati usati anche in pazienti con debolezza muscolare causata da patologie acute o croniche, inclusa la debolezza di origine neurogena. In questo studio riportiamo l'effetto dell'albuterolo in un gruppo di bambini affetti da atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo II e III.
Pazienti e metodi Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'Hammersmith Hospital ed è stato raccolto uno specifico consenso informato da tutti i partecipanti e dai Loro genitori. A 6 bambini affetti da SMA II e a 9 affetti da SMA III, con delezione dell'esone 7 del gene SMN, seguiti presso il Nostro Centro, è stato chiesto di partecipare ad un studio prospettico aperto. Non sono stati presi in considerazione bambini con SMA I e quadro clinico severo.
In tutti i bambini i risultati degli esami clinici, compresa la RMN cerebrale e la capacità vitale forzata (FVC), sono rimasti stazionari o hanno mostrato solo un lieve peggioramento nei 6 mesi precedenti lo studio. I pazienti sono stati trattati, all'inizio, con albuterolo soluzione orale o compresse. Il dosaggio era 1 mg tre volte al giorno per bambini di età compresa fra 5 e 6 anni; se questo veniva tollerato bene veniva aumentato a 2 mg tre volte al giorno.
Per i bambini più grandi il dosaggio era 2 mg quattro volte al giorno. Ogni paziente è stato controllato all'inizio, dopo tre e dopo sei mesi di terapia. Abbiamo eseguito in ognuno l'esame clinico, la misurazione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, l'elettrocardiogramma, la valutazione fisioterapica e l'assorbimetria.
Tutte le valutazioni fisioterapiche sono state eseguite dallo stesso fisioterapista e comprendono la valutazione della forza muscolare e la misura delle contratture articolari maggiori.
Miometria la massima contrazione isometrica volontaria è stata misurata usando un miometro elettronico manuale (Citec, cit tecniques BV, the Netherlands) in 16 gruppi muscolari. Un punteggio totale, in Newton, è stato ottenuto sommando il massimo valore di tre rilevamenti per ogni singolo muscolo e dividendo questo risultato per il numero di muscoli esaminati. Variazioni operatore dipendenti osservate prima di iniziare lo studio erano inferiori al 5%.
Forza muscolare è stata determinata usando il punteggio MRC, basato su 32 gruppi muscolari. L'MRC basata su una scala da 6 punti è stato convertito nell'MRC percentuale totale, che somma la misurazione della forza muscolare in 32 muscoli.
Capacità vitale forzata è stata misurata ad ogni controlo dallo stesso medico, usando un vitalografo dinamico (Desktop Vitalograph, Vitalograph Limited, Compact III, UK). La migliore di tre misurazioni è stata inclusa nella analisi.
DXA scan la massa muscolare e il tessuto adiposo corporei sono stati determinati mediante uno Dxa scan (Lunar DPX-L, GE-Lunar, Madison, WI) utilizzando la versione pediatrica del software 1.5q.
Analisi statistica La misura principale dell'efficacia era il cambiamento nella forza muscolare rilevato alla miometria. Tutti i risultati sono stati analizzati utilizzando per le misure ripetute ANOVA (SPSS versione 10.0, SPSS, Chicago, IL). Una significatività statistica è stata considerata per p<0.05. Una stima delle deviazioni standard delle modifiche in ognuno degli indici misurati è presentata con il 95% di intervallo di confidenza.
Risultati 13 dei 15 bambini interpellati hanno aderito a partecipare a questo studio (7 maschi e 6 femmine). 5 di questi sono affetti da SMA II e 8 da SMA III.
Miometria La miometria è stata effettuata in 12 dei 13 pazienti. Si è visto un miglioramento dopo 6 mesi ( 21.6%, p< 0,0001) e dopo 3 mesi ( 9,4%, p= 0,017) dall’inizio del trattamento.
Scala MRC E’ stata notata differenza fra le misurazioni iniziali e quelle effettuata dopo 3 mesi (4,7%, p=0,004) ma non fra quelle iniziali e quelle dopo 6 mesi ( 3,4%, p=0,117) .
FVC La capacità vitale forzata è stata ottenuta in 12 dei 13 pazienti. E’ stata notata differenza fra le misurazioni all’inizio e dopo 6 mesi ( 20% , p= 0,030) e dopo 3 mesi ( 15%, p= 0,005).
DXA scan sono state effettuate misurazioni DXA scan su tutto il corpo in 9 dei 13 pazienti. Un paziente aveva subito intervento chirurgico con posizionamento di aste metalliche , incompatibili pertanto con l’esecuzione dell’esame, mentre altri tre non si sono potuti esaminare a causa di difficoltà tecniche. E’ stato notato un significativo aumento di massa muscolare magra dopo 6 mesi ( 4,2%, p=0,025) ma non dopo 3 mesi ( 2,3%, p=0,168). Il tessuto adiposo e la massa corporea totale sono risultati anche essi aumentati dopo 6 mesi. ( 5,6%, p= 0,044 e 5,5%, p=0,014).
Effetti collaterali L’albuterolo è stato generalmente ben tollerato. In 7 bambini si è notato un lieve aumento del tremore alle mani, ma questo non ha richiesto modifica della terapia. Due bambini hanno avuto palpitazioni occasionali. Altri due hanno lamentato crampi lievi e transitori. Non si sono verificate alterazioni della frequenza cardiaca e tutti gli ECG sono risultati nella norma. Gli effetti collaterali non hanno richiesto interruzione del trattamento.
Contratture articolari Sono state documentate differenze nei distretti articolari maggiori (anca, ginocchio, gomito) in 9 pazienti dopo 6 mesi. Al termine dei 6 mesi dello studio 10 dei 13 pazienti hanno deciso di continuare il trattamento con albuterolo.
Discussione Questo studio aperto suggerisce che l’albuterolo, un beta 2 agonista, può aumentare la forza muscolare nei bambini affetti da SMA, senza effetti collaterali. Sono stati notati dopo tre mesi di trattamento miglioramenti nella miometria, nel punteggio MRC, e nella FVC. Questi risultati sono incoraggianti perché la SMA è una patologia relativamente stazionaria e non ci si aspetterebbe di vedere miglioramenti in pazienti affetti da SMA II e III dopo soli 6 mesi di trattamento. Alla miometria è stato notato un ulteriore aumento di forza muscolare nel periodo compreso fra i 3 e i 6 mesi di trattamento. C’è stata anche una tendenza l’aumento dell’MRC dopo 3 mesi, ma l’effetto non è risultato significativo dopo 6 mesi. Sebbene il numero esiguo di pazienti testati in questo studio pilota non permetta di formulare una significativa analisi statistica, sia le nostre impressioni cliniche sia i risultati ottenuti suggeriscono che i bambini affetti da SMA III abbiano un maggiore giovamento dalla terapia con albuterolo rispetto a quelli con SMA II. Abbiamo anche rilevato un miglioramento continuo nella FVC. Nessuno dei nostri pazienti aveva una storia clinica di tosse cronica o asma, che possa giustificare l’aumento della FVC dopo il trattamento con albuterolo. Abbiamo anche osservato un aumento della massa muscolare totale alla analisi DXA. Tuttavia questo era associato ad un parallelo aumento della massa adiposa e della massa corporea totale. Questi risultati devono essere interpretati con cautela poiché, a differenza di studi precedenti, la maggior parte dei nostri pazienti è stata studiata durante l’accrescimento. E’ dunque difficile stabilire quanto l’aumento di massa muscolare sia dovuto al fisiologico accrescimento o sia un effetto della terapia.
Effetti collaterali sono risultati pressoché assenti in tutti i pazienti; tuttavia in alcuni è stato notato un aumento delle contratture. Nessuno dei nostri pazienti aveva mostrato un significativo cambiamento nelle contratture articolari nei 2 anni precedenti lo studio, ma 5 di questi hanno evidenziato un aumento di rigidità in alcuni distretti dopo l’inizio del trattamento con albuterolo. Sebbene non abbiamo una spiegazione chiara per la progressione delle contratture, ipotizziamo che, come riportato in alcuni studi su animali, possano riflettere un maggiore effetto farmacologico sui muscoli agonisti.
(traduzione del lavoro pubblicato su Neurology a cura della Dr.ssa Marcella Neri e della Dr.ssa Alessandra Ferlini, Genetica Medica, Università di Ferrara)
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