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Agosto 2003
Ruolo del gapapentin nell’atrofia muscolare spinale: risultati di uno studio Italiano multicentro randomizzato.
Merlini L, Solari A, Vita G, Bertini E, Minetti C, Mongini T, Mazzoni E, Angelini C, Morandi L
Neuromuscular Unit, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italy.
Recenti studi suggeriscono che il gabapentin ha un effetto neuroprotettivo in modelli sperimentali di malattie del motoneurone. Abbiamo portato avanti uno studio multicentro randomizzato, di gabapentin contro un trattamento placebo in 120 pazienti con tipo II o III di atrofia muscolare spinale, per 12 mesi. Abbiamo stimato il valore massimo di una contrazione isometrica volontaria con un miometro per gli arti superiori e abbiamo calcolato il megascore per gli arti superiori (sommando la flessione dei gomiti, la presa della mano e la forza del pizzicotto), ed il megascore per gli arti inferiori (sommando la flessione del ginocchio, l’estensione del ginocchio e del piede). E’ stata valutata anche la capacità vitale e i tempi di esecuzione. Il megascore per gli arti superiori è migliorato come minimo del 30% nel 24.6% dei trattati e nel 16.9% dei pazienti non trattati (rischio relativo = 1.45; 95% intervallo di confidenza = 0.71-2.97). Il megascore per gli arti inferiori è migliorato almeno del 30% nel 37.7% dei trattati e nel 20.3% dei non trattati (rischio relativo = 1.85; 95% intervallo di confidenza = 1.02-3.37). Possiamo concludere che il gabapentin produce un significativo miglioramento del megascore degli arti inferiori a 6 mesi, che era ancora più evidente dopo 12 mesi, con un trend di miglioramento per gli arti superiori a 12 mesi. Il trattamento non ha effetti sulla capacità vitale o sui tempi dei test funzionali.
(Articolo tratto da Pub Med http://www.ncbi.nlm.nih.gov - Libera traduzione di Michela Policella)
17 Ottobre 2000
Risultati del trial americano Gabapentin-SMA
A nome del gruppo di ricerca sulla SMA, il dott. Robert G. Miller, ha presentato a una sessione scientifica del Congresso Annuale dell'American Neurological Association a Boston, Massachusetts, i risultati di uno studio sulla somministrazione a pazienti SMA adulti del farmaco gabapentin (Neurontin).
Ottantaquattro pazienti sono stati coinvolti nello studio; 40 a caso avevano ricevuto il gabapentin e i restanti 44 un placebo. Né pazienti né ricercatori erano a conoscenza di chi avesse ricevuto il farmaco e chi il placebo (doppio cieco). Sessantaquattro pazienti (76%) hanno completato lo studio, della durata di 12 mesi. Dei 20 ritirati, 9 avevano ricevuto il gabapentin e 11 il placebo.
Il valore medio di variazione della forza del braccio (calcolata su quattro muscoli dell'arto), il principale indicatore di questa ricerca, non è risultato significativamente differente nei pazienti che avevano ricevuto il gabapentin rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo. Tre differenti approcci analitici hanno portato a risultati simili, con differenze non significative.
Inoltre non si è riscontrata significativa differenza tra pazienti trattati con gabapentin e placebo nei seguenti indicatori secondari: tasso di variazione della forza complessiva, tasso di variazione della funzione respiratoria (FVC), tasso di variazione della funzione degli scaleni (SMAFRS), e variazione della qualità della vita (mini-SIP). Il gabapentin è stato generalmente ben tollerato, senza effetti collaterali.
Si è concluso che da questo trial clinico non emerge evidenza di effetti positivi del gabapentin sulla forza muscolare, sulla funzione respiratoria o sulla funzione complessiva dei pazienti con SMA. Tuttavia il protocollo del trial appare attuabile in futuro per altre sperimentazioni. Inoltre, forse ugualmente importante, si è stabilito un precedente per la significativa collaborazione tra pazienti, ricercatori, associazioni, industria farmaceutica e istituzioni pubbliche nella ricerca della cura di questa malattia.
(Articolo tratto da Andrew's Buddies/FightSMA http://www.fightsma.com - Libera traduzione di Underrunner)
Giugno 2000
Un trial italiano sulla SMA - Intervista a Luciano Merlini
Recentemente Telethon ha approvato un trial multicentrico sull'impiego del farmaco Gabapentin nell'atrofia muscolare spinale (SMA).
Per saperne di più su questa importante tappa nella ricerca terapeutica concernente questa patologia, abbiamo intervistato Luciano Merlini, coordinatore della sperimentazione.
Quali sono i centri e gli specialisti coinvolti in questa sperimentazione riguardante l'atrofia muscolare spinale (SMA)?
Lo studio, coordinato dal sottoscritto e denominato "SMART" ("SMA Randomizzato Trial"), coinvolge sette centri italiani, l'Istituto ortopedico "Rizzoli" di Bologna (di cui sono responsabile), l'Ospedale "Bambino Gesù" di Roma (Enrico Bestini), l'Istituto "Gaslini" di Genova (Carlo Minetti), il Centro malattie neuromuscolari dell'Università di Torino (Tiziana Mongini), l'Istituto neurologico "Besta" di Milano (Lucia Morandi), la Clinica neurologica II dell'Università di Messina (Giuseppe Vita), il Dipartimento di scienze neurologiche e psichiatriche dell'Università di Padova (Corrado Angelini).
Tutti i centri sono ugualmente coinvolti nel reclutamento dei pazienti e nei controlli. La sperimentazione è stata approvata da un Comitato etico-scientifico riconosciuto dall'autorità sanitaria competente ed è conforme alle norme di buona pratica clinica dell'Unione Europea e alla Dichiarazione di Helsinki.
Il trial è controllato periodicamente da Telethon sin dalla sua approvazione, avvenuta a dicembre, per verificare che nel protocollo fossero rispettate le normative di cui si è detto e per garantire trasparenza nei confronti dei pazienti e la massima affidabilità nella raccolta dei dati.
Quali patologie sono oggetto del trial?
La popolazione di pazienti oggetto dello studio sarà costituta unicamente da soggetti con SMA. Per entrare nel trial, questi dovranno avere, al momento della visita di inclusione, un'età tra i cinque e i sessant'anni e una diagnosi di SMA dimostrata sia clinicamente che geneticamente (delezione del gene SMN responsabile della malattia). Le forme di SMA interessate dallo studio sono quella intermedia (o SMA II) e quella lieve (SMA III o malattia di Kugelberg-Welander).
Come si è arrivati a proporre l'impiego del Gabapentin nella SMA?
Questo deriva da numerosi studi. Innanzitutto ricerche sperimentali indicano che il neurotrasmettitore glutammato può divenire responsabile di un danno della cellula nervosa motoria (ipotesi della "neurotossicità indotta dal glutammato"). Si è dimostrato, in particolare, che un suo eccesso è tossico per il neurone e lo può danneggiare in modo sia acuto che cronico. In condizioni normali, quando lo stimolo depolarizza la cellula nervosa a livello sinaptico [le sinapsi sono zone di giunzione tra cellule nervose, attraverso le quali esse "comunicano", N.d.R], viene rilasciato del glutammato attraverso un processo calcio-dipendente. Cessata la depolarizzazione, il glutammato viene trasportato via dal luogo sinaptico da specifici trasportatori. Diverse ricerche hanno dimostrato che un inefficiente meccanismo di trasporto del glutammato ne provoca l'accumulo a livello sinaptico, con successivo effetto neurotossico. La neurotossicità indotta dal glutammato inizia con un aumentato ingresso di calcio nella cellula nervosa, che provoca l'attivazione di diversi enzimi, i quali a loro volta causano un eccesso di radicali liberi e un effetto neurotossico, con - a cascata - alterazione del DNA e delle membrane cellulari.
Il Gabapentin è un inibitore del glutammato, da qui il suo razionale per l'impiego nella patologia motoneuronale. Il farmaco riduce il quantitativo di glutammato disponibile e in questo modo ne ostacola l'accumulo e l'effetto neurotossico. Si è visto infatti che - in colture cellulari sottoposte a tossicità cronica da glutammato - il Gabapentin mostra un effetto neuroprotettivo. Inoltre, in modelli transgenici con malattia del motoneurone, esso ritarda la degenerazione cellulare e prolunga la sopravvivenza.
Essendo questa la prima sperimentazione in una malattia che non è mai stata trattata, non possiamo anticipare che vi saranno benefici per il soggetto in trattamento. Lo studio ha tuttavia un'importanza scientifica, in quanto permetterà di valutare l'efficacia del Gabapentin nella SMA e di aprire nuove prospettive terapeutiche (va ricordato che per questa patologia non esistono al momento trattamenti alternativi di provata efficacia).
Un fatto importante è che sette dei principali centri neuromuscolari italiani si siano attrezzati per valutare in modo omogeneo i soggetti con SMA. A nostro avviso questo è già un successo, che ci aspettiamo si risolva in un vantaggio anche per i pazienti.
Quali sono i più importanti effetti collaterali del farmaco?
Il Gabapentin è utilizzato da tempo per l'epilessia e, più recentemente, per varie altre patologie neurologiche, sia nei bambini che negli adulti. Gli effetti collaterali sono lievi e consistono in sonnolenza, affaticamento, vertigini e instabilità.
Dato che tali effetti sono dose-dipendenti, la quantità di farmaco prescritta nel trial verrà aggiustata a seconda dell'eventuale comparsa degli effetti indesiderati.
Quali sono gli obiettivi del trial in questa fase?
L'obiettivo principale è verificare se il Gabapentin, nei pazienti con SMA II e III, è in grado di aumentare di almeno il 35%, rispetto al valore di partenza la forza nei muscoli, testati con metodiche quantitative. Obiettivi secondari sono verificare se l'assunzione di Gabapentin migliora del 35% la funzione respiratoria (misurata come capacità vitale con spirometria) e se migliorano le altre prestazioni funzionali.
La valutazione dell'efficacia del farmaco sarà basata sulla registrazione della forza muscolare con miometria e della capacità respiratoria tramite spirometria. Si effettueranno inoltre anche test funzionali.
I pazienti saranno visitati almeno cinque volte: innanzitutto per verificare la corrispondenza ai criteri di inclusione/esclusione. Se poi il paziente sarà ritenuto "arruolabile", si effettueranno i seguenti controlli: miometria, test temporizzati, scala funzionale, misurazione di peso e altezza, spirometria. La seconda visita - che può anche essere contestuale alla prima nel caso il paziente decida subito per la partecipazione - coincide con il "punto 0". Gli altri controlli saranno effettuati al terzo, sesto, nono e dodicesimo mese.
Quali sono le modalità di reclutamento?
Il reclutamento avverrà nei sette centri coinvolti e interesserà i pazienti seguiti in quegli stessi centri, ognuno dei quali ne potrà reclutare almeno dieci. La ricerca prevede la partecipazione in totale di centoventi soggetti affetti da SMA II o III, tra i cinque e i sessant'anni. Chi soddisfi i criteri di inclusione e firmi il consenso informato (personalmente o tramite i legali rappresentanti, se minorenne) entra ufficialmente nel trial.
A questo punto egli viene assegnato in modo casuale (randomizzato) al gruppo A, che riceve il Gabapentin, o al gruppo B di controllo. I pazienti del primo gruppo prenderanno il farmaco alla dose di 50 mg/Kg al giorno, fino ad un massimo di 1.800 mg al giorno, in due somministrazioni giornaliere per bocca. Tale dose è superiore a quanto riportato nel foglietto illustrativo del farmaco, ma ne è ampiamente dimostrata la buona tollerabilità anche per questi valori, comunque inferiori alla massima dose tollerata raccomandata (2.400 mg al giorno).
I pazienti del gruppo di controllo riceveranno invece le cure usuali e saranno valutati agli stessi intervalli di tempo del gruppo che riceve il farmaco. Va detto che la presenza di un gruppo di controllo è assolutamente indispensabile per la valutazione obiettiva (scientificamente valida) dell'efficacia del farmaco: si tratta quindi di una procedura effettuata nell'interesse degli stessi pazienti.
Vi è dunque un "rilancio" della prospettiva farmacologica nelle malattie neuromuscolari?
A nostro avviso sia la prospettiva farmacologia che quella genetica debbono essere prese ugualmente in considerazione. Crediamo soprattutto che sia l'una che l'altra debbano essere validate clinicamente e questo può essere fatto solo attraverso una fase sperimentale chiamata appunto "trial". Ci siamo quindi mossi finalmente verso una fase operativa in cui per il momento siamo in grado di verificare se un farmaco - in questo caso il Gabapentin - sia o no in grado di aumentare del 35% la forza muscolare in pazienti con SMA.
Se, come ci auguriamo, il protocollo è ben disegnato e tale da poterlo applicare in modo ripetibile nei diversi centri, possiamo dire di aver creato uno strumento idoneo per valutare l'efficacia di un trattamento - farmacologico o genetico che sia - nella SMA.
Se di rilancio si può parlare si tratta di quello della responsabilità e della professionalità dei clinici nel farsi carico di quanto a loro spetta, cioè la valutazione dell'efficacia di un trattamento sperimentale. Ai farmacologi, ai ricercatori di base, ai biologi, ai genetisti la sfida a trovare nuovi suggerimenti terapeutici, ai clinici la responsabilità di provarli e validarli. Se non si segue questo duplice percorso, si corre il rischio - come per altro è già successo in altre malattie muscolari - di fare cose non utili e magari dannose, o di ritardare l'applicazione di pratiche vantaggiose. Nessuno, e soprattutto i pazienti neuromuscolari, può permettersi questo tipo di rischi.
(Articolo tratto da DM 137/138, numero doppio, giugno 2000)
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