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27 febbraio 2007
Un trattamento prolunga la sopravvivenza nel modello di atrofia muscolare spinale riprodotta nel topo
Dott.sa Charlotte Sumner
NIH/NINDS, Bethesda, MD
Una ricerca mostra che una terapia farmacologia può prolungare la sopravvivenza e migliorare il movimento in un modello, riprodotto nel topo, di atrofia muscolare spinale (SMA). Lo studio, attuato al NIH's National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), suggerisce che farmaci di quel tipo potrebbero un giorno rivelarsi utili per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale nell'uomo.
"Questo studio mostra che il trattamento può essere efficace quando iniziato dopo la comparsa della malattia" dice Kenneth H. Fischbeck, medico al NINDS che ha contribuito a condurre il nuovo studio. La scoperta è importante perché che la maggior parte dei bambini con SMA venga diagnosticata dopo la comparsa dei sintomi della malattia appare ovvio, aggiunge. Il rapporto appare il 22 Febbraio 2007 nella preliminare pubblicazione on line di "The Journal of Clinical Investigation". [1]
La SMA è la più comune severa malattia neurologica ereditaria dell'infanzia e colpisce 1 ogni 8000-10000 bambini. I neonati con la più comune forma della malattia, chiamata SMA tipo 1, sviluppa sintomi prima della nascita o nei primi pochi mesi di vita e mostra grave debolezza muscolare che rende loro difficile respirare, mangiare e muoversi. E' purtroppo comune che muoiano intorno ai 2 anni. Altre forme di SMA non sono così severe, ma nondimeno causano una significativa disabilità. Mentre alcuni sintomi della SMA possono essere alleviati, non c'è allo stato attuale un trattamento che possa cambiare il corso della malattia.
La SMA è causata da mutazioni in un gene chiamato SMN1. I ricercatori studiando la genetica della SMA hanno scoperto che c'è un altro gene, chiamato SMN2, sullo stesso cromosoma. Mentre la forma normale di SMN1 produce una proteina funzionante di normali dimensioni, la massima parte delle proteine prodotte dal gene SMN2 è tronca e non funzionante. Il relativamente piccolo ammontare di normale proteina SMN prodotta dal gene SMN2 può ridurre la severità della malattia. Perciò i ricercatori stanno cercando farmaci che possano aumentare la quantità di normale proteina prodotta da questo gene.
Il nuovo studio, diretto dalla collega del Dott. Fischbeck, Charlotte J. Sumner, medico al NINDS, ha testato un farmaco chiamato tricostatina A (TSA) che fa parte di un gruppo di farmaci chiamati inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC). Questi farmaci incrementano l'attività di certi geni nell'organismo.
Studi precedenti hanno mostrato che gli inibitori dell'istone deacetilasi possono incrementare l'espressione del gene SMN2 in colture cellulari e che trattando topoline gravide con un inibitore dell'istone deacetilasi si può aumentare la sopravvivenza dei loro figli con SMA. Preliminari trias clinici sono ora in corso per testare molti inibitori dell'istone deacetilasi in bambini con SMA. Purtroppo, i farmaci in questi trials clinici sono deboli inibitori dell'istone deacetilasi con altri effetti biologici che possono limitare la loro utilità nel trattare la malattia. Ma soprattutto nessuno dei precedenti studi ha dimostrato che gli inibitori dell'istone deacetilasi possono prolungare la sopravvivenza quando somministrati dopo che i sintomi sono apparsi.
Nel nuovo studio i ricercatori hanno testato il TSA che è un potente inibitore dell'istone deacetilasi sulle cellule dei pazienti con SMA e in un modello animale (topo) della SMA. Hanno scoperto che il farmaco ha incrementato il livello di attività del gene SMN2 sia nelle cellule coltivate sia nel modello animale.
In seguito i ricercatori hanno somministrato iniezioni quotidiane di TSA ai topi con SMA, iniziando quando il topo aveva 5 giorni e già mostrava chiari segni di malattia: erano significativamente sottopeso e avevano un riflesso di raddrizzamento, ovvero la capacità di rimettersi in piedi dopo essere stati messi sulla schiena, marcatamente indebolito. I topi trattati hanno vissuto, in media, il 19% più a lungo, rispetto ai topi che non hanno ricevuto TSA.Circa ¾ di topi trattati ha migliorato la propria sopravvivenza rispetto ai topi di controllo. L'altro quarto non ha mostrato miglioramenti.
I topi trattati hanno minor perdita di peso e migliori riflessi di raddrizzamento, capacità di camminare, forza nella presa con le zampe anteriori dei topi che non hanno ricevuto TSA. Le autopsie hanno mostrato che i topi trattati con TSA hanno neuroni più grandi nel loro midollo spinale, fibre muscolari più spesse e più massa muscolare dei topi non trattati.
"Questa è un'acquisizione di grande valore concettuale" dice la dottoressa Sumner. "Dimostra chiaramente che questo trattamento può migliorare la malattia nel topo". Ma avverte che se i risultati sono molto incoraggianti non esistono ancora studi che abbiano provato l'efficacia degli inibitori dell'istone deacetilasi nell'uomo.
I ricercatori stanno ora sperimentando se un più precoce trattamento con TSA funzioni meglio sull'evoluzione della malattia che non il trattamento ritardato praticato in questo studio. Progettano anche di testare altri inibitori dell'istone deacetilasi e di studiare esattamente come i farmaci influiscano sul processo patologico. Mentre il TSA è costoso da produrre e non approvato per l'uso clinico farmaci simili sviluppati per curare il cancro o altre malattie potrebbero essere utili nella cura della SMA.
[1] Avila AA, Burnett BG, Taye AA, Gabanella F, Knight MA, Hartenstein P, Cizman Z, Di Prospero NA, Pellizzoni L, Fischbeck KH, Sumner CJ. "Trichostatin A increases SMN expression and survival in a mouse model of spinal muscular atrophy." "The Journal of Clinical Investigation", Advance Online Publication, February 22, 2007, doi: 10.1172/JCI29562.
19 aprile 2005
Gli inibitori HDAC incrementano l'espressione del gene SMN2
Dott.sa Charlotte Sumner
NIH/NINDS, Bethesda, MD
Molti possibili approcci terapeutici per l'atrofia muscolare spinale (SMA) mirano ad aumentare l'espressione del gene SMN2. Il gene SMN2 è quasi identico al gene SMN1, e per questo motivo è stato ritenuto un obiettivo ideale per le terapie poiché codifica una proteina identica; tuttavia, la maggior parte della proteina SMN2 è troncata. Esiste, ciò nonostante, una piccola quantità di proteina "buona" codificata da SMN2, ma purtroppo in quantità ridotta (circa il 10% rispetto ai livelli di SMN1), che non può proteggere dalla SMA. Per identificare dei composti o delle molecole che stimolano la produzione di elevati livelli di proteina "buona" da parte di SMN2, la dott.sa Sumner ha analizzato una famiglia di sostanze denominate inibitori HDAC (inibitori dell’istone deacetilasi). Questo gruppo di farmaci è in grado di modificare la struttura del DNA delle cellule. Generalmente i geni che sono attivi e che vengono usati per produrre numerose proteine sono situati in regioni di DNA che non sono impacchettate strettamente. Il grado in cui il DNA è compresso e strettamente impacchettato è controllato (parzialmente) da una famiglia di proteine denominate istoni. Il doppio filamento di DNA avvolge gli istoni strettamente o lassamente in base al grado di "acetilazione". Questo processo chimico è una modificazione delle regioni di DNA che favorisce la trascrizione allentando il filamento di DNA avvolto intorno agli istoni rendendolo maggiormente accessibile alle molecole di polimerasi.
Al contrario, la "deacetilazione" è il processo che inibisce l’espressione del gene; quindi gli inibitori HDAC, impedendo la deacetilazione, sarebbero mezzi per favorire l’espressione genica.
Attraverso una serie di rigorosi esperimenti che si proponevano di identificare il grado a cui il gene SMN era legato dagli istoni, la dott.sa Sumner ha identificato numerosi inibitori HDAC che hanno incrementato l'espressione del gene SMN. Esistono sicuramente altri modelli di espressione genica che vengono alterati dagli inibitori HDAC, ma la dott.sa Sumner è stata in grado di dimostrare una certa specificità per il gene SMN con gli inibitori HDAC ed ha iniziato ad analizzare i meccanismi molecolari che stavano dietro l'incremento dell'espressione del gene SMN. È stato riscontrato che determinate proteine istoniche erano legate preferenzialmente al gene SMN. Ciò è importante perché differenti inibitori HDAC hanno specifici bersagli HDACs (gli inibitori sono specifici per ogni istone deacilasi ). Poiché è già conosciuta una considerevole quantità di dati per quanto riguarda le specificità degli inibitori HDAC, sarebbe possibile per la dott.sa Sumner ed altri ricercatori concentrare i loro sforzi su quei composti che hanno come bersaglio gli istoni specifici associati al gene SMN. In sostanza, capendo quali proteine ostacolano l'espressione del gene SMN, i ricercatori possono individuare specificamente questi agenti per stimolare elevati livelli dell'espressione SMN2.
Gli inibitori HDAC hanno un ruolo ben descritto nella modificazione dell’espressione genica, ma è stato abbastanza casuale scoprire che non solo alcuni inibitori HDAC stimolano l'espressione del gene SMN2, ma in più che lo splicing dell’RNA è modificato in modo tale da produrre SMN funzionante tramite un secondo meccanismo. È attualmente poco chiaro il motivo per cui avviene un cambiamento nel modello di splicing per il gene SMN2 e non è collegato direttamente con la scissione molecolare delle funzioni dell'inibitore HDAC
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(Articolo tratto da http://www.fightsma.com / libera traduzione di Michela Policella, Nicoletta Ballarin e Antonio Massa)
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