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19 aprile 2005
Modelli murini transgenetici per lo studio della proteina SMND7
Dott. Arthur Burghes
The Ohio State University, Athens, Ohio
Il Dott. Burghes ed i suoi collaboratori hanno sviluppato un certo numero di modelli differenti di “topo SMA” che sono stati utilizzati per capire lo sviluppo della SMA. Questi modelli murini rappresentano le varie forme della malattia: severa, intermedia e lieve. Come negli esseri umani, la severità della malattia nei topi dipende dal numero di copie funzionali del gene SMN2 (i topi difettano del loro proprio gene Smn ed hanno 2, 4, o 8 copie del gene SMN2 umano).
Recentemente, il laboratorio di Burghes ha sviluppato ulteriori modelli murini tra cui un topo dotato di una mutazione specifica denominata A2G. La base logica dietro la creazione di questo topo è che questa mutazione porta ad un livello di malattia più lieve rispetto a quella severa, e questo potrebbe essere utile per l'applicazione di trattamenti terapeutici poiché i topi sono in grado di vivere più a lungo.
Inoltre, recentemente è stato sviluppato un modello di topo usando il gene SMND7 (questo è il nome del principale prodotto del gene SMN2, la proteina SMNdelta7 solo parzialmente efficiente) il quale ha dimostrato che, anche se SMND7 di fatto assicura una certa protezione dalla SMA, essa non è proprio efficace quanto la proteina SMN normale. Ciò è importante perché risponde alla domanda se la proteina SMND7 sia dannosa per la sopravvivenza delle cellule. Si stanno progettando molti preparati quali gli inibitori HDAC come potenziali agenti terapeutici per la SMA: questi preparati non soltanto innalzano il livello della proteina SMN normale, ma inoltre innalzano anche significativamente il livello di SMND7.
(NdT: Gli inibitori HDAC sono sostanze in grado di modificare la struttura del DNA per facilitarne la trascrizione).
Altri modelli murini hanno mostrato che gli innaturali livelli elevati della proteina SMN normale non danneggiano la sopravvivenza e lo sviluppo dei topi. Ciò è importante perché alcune terapie, quale la strategia di terapia genica Lenti-SMN, potrebbero effettivamente portare a livelli della proteina SMN più alti dei normali livelli di SMN1. Altri studi su topi suggeriscono che la proteina SMN sia necessaria molto precocemente durante lo sviluppo e che anche livelli elevati di SMN, se distribuiti troppo tardi, non siano sufficienti per impedire lo sviluppo della SMA.
Sia i topi con una forma severa di SMA che quelli con una forma leggera sono attualmente sottoposti a studi farmacologici per identificare dei composti in grado di salvarli dal fenotipo di SMA. Molti di questi studi sono tuttora in corso e i risultati saranno segnalati al più presto; tuttavia, è stata osservata una nota interessante in topi trattati con acido valproico. I topi affetti da una forma severa di SMA che sono stati trattati con questo farmaco sono vissuti molti giorni in più, per quanto non sia stato rilevato un cambiamento nei livelli della proteina SMN o nei tipi di splicing dell’RNA per il gene SMN2. Ciò è interessante perché aumenta la possibilità che farmaci come l’acido valproico, che forniscono una certa protezione senza aumentare il livello della proteina SMN, possano essere combinati con altre sostanze in grado di aumentare efficientemente SMN per ottenere un livello di protezione ancora più grande.
(Articolo tratto da http://www.fightsma.com / libera traduzione di Michela Policella e Nicoletta Ballarin)
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