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20 maggio 2008
Protezione dalla SMA mediante il gene plastina3
Nell’ultimo numero della rivista SCIENCE, la Dott.ssa Brunhilde Wirth ed il suo gruppo di ricerca dell’Istituto di Genetica Umana di Colonia (Germania), hanno presentato l’identificazione del primo gene "modifier" in grado di proteggere gli individui dallo sviluppo dell’Atrofia Muscolare Spinale (SMA). Questi individui sono totalmente asintomatici nonostante abbiano delezioni in omozigosi nel gene "survival motor neuron-1", tipica mutazione che causa la SMA.
Nonostante i pazienti della maggior parte delle famiglie SMA presentino caratteristiche cliniche simili, queste sono famiglie rare in cui fratelli con alleli SMN1 e SMN2 identici, mostrano quadri clinici completamente differenti: malati versus totalmente asintomatici. Questa differenza ha suggerito la presenza di fattori "modifier" indipendenti, capaci di proteggere dallo sviluppo della SMA.
Gabriela Oprea, dottoranda di ricerca nel laboratorio della Dott.ssa Wirth, ha comparato per la prima volta quali geni sono differentemente espressi nelle cellule derivate da fratelli o sorelle clinicamente affetti e non affetti ma con delezione in SMN1. Il risultato è che una particolare proteina, la plastina 3, si trova presente in grande quantità nelle persone clinicamente non affette, mentre non è presente nelle persone affette.
La plastina 3 si trova normalmente espressa in tutti i tessuti solidi, incluso il midollo spinale, ma non nel sangue. Tutti gli individui asintomatici seppure con delezione nel gene SMN1 sono donne, ed è anche d’interesse che il gene della plastina 3 si trova nel cromosoma x che determina il sesso. Le cause molecolari alla base di questa specifica protezione di genere, restano sconosciute, nonostante le estensive ricerche del gruppo. I ricercatori hanno scoperto che la plastina 3 è altamente espressa nel midollo spinale, associata ad SMN, ed insieme con l’actina, tutte e tre le proteine sono parte di un grande complesso multiproteico presente nel midollo spinale. Sono presenti nei motoneuroni in posizioni subcellulari simili e sia la plastina 3 che la proteina SMN aumentano durante la differenziazione neuronale. Plastina 3 influenza le dinamiche dell’actina, la quale è importante nella crescita e nella differenziazione assonale.
La riduzione della plastina 3 ha effetti negativi sulla crescita assonale mentre una sua aumentata espressione ne promuove la crescita. Cosa ancora più rilevante, un’aumentata espressione della plastina 3 corregge i difetti della crescita assonale causati dalla riduzione dei livelli di SMN nelle cellule neuronali differenziate, nei neuroni motori primari degli embrioni di un topo affetto da SMA (esperimenti effettuati con W. Rossoll nel laboratorio di G.J. Bassell, Atlanta) e nel modello in vivo SMA dello zebrafish (esperimenti effettuati con M. L. McWorther nel laboratorio di C. E. Beattie, Ohio). In sintesi, sia gli studi genetici che funzionali hanno supportato fortemente la tesi del ruolo protettivo della plastina 3 nella SMA.
Questi risultati danno nuova enfasi al dibattito circa il difetto patogenico che più probabilmente sta alla base della SMA. I dati presentati supportano fortemente la visione che il coinvolgimento della proteina SMN nella crescita e differenziazione assonale sia il principale difetto patogenico nella SMA. La scoperta del ruolo protettore della proteina plastina 3 nella SMA fornisce la possibilità d’identificare nuovi meccanismi regolatori che possono agire specificamente nei motoneuroni, e che possono essere utili nell’identificazione della patogenesi molecolare di altre malattie dei motoneuroni. Inoltre, questi risultati possono aiutare a identificare nuovi obiettivi nella terapia sulla SMA.
Questa scoperta rappresenta un punto di svolta nella genetica medica poiché per la prima volta è stato trovato un fattore "modifier" fortemente protettivo per una malattia umana a trasmissione mendeliana.
(Articolo tratto da: www.famigliesma.org. Libera traduzione dall’originale inglese a cura di Sonia Messina
25 Aprile 2008
Plastin 3 è un modificatore protettivo per l'atrofia muscolare spinale.
Gabriela E Oprea, Sandra Kröber, Michelle L McWhorter, Wilfried Rossoll, Stefan Müller, Michael Krawczak, Gary J Bassell, Christine E Beattie, Brunhilde Wirth
Institute of Human Genetics, University of Cologne, 50931 Cologne, Germany.
La delezione in omozigosi del gene per la sopravvivenza del motoneurone (SMN1) causa l'atrofia muscolare spinale (SMA), la più frequente causa genetica di mortalità infantile. In rari casi, comunque, gli individui sono asintomatici nonostante portino la stessa mutazione, e ciò suggerisce l'influenza di geni modificatori (NdT. gene la cui espressione può influenzare un fenotipo che deriva da una mutazione a un altro locus). Abbiamo scoperto che le donne non affette che presentano delezione del gene smn1 mostrano un'espressione significativamente più alta di plastin 3 (PLS3) rispetto alla loro controparte affette da SMA. Abbiamo dimostrato che PLS3 è importante per l'assogenesi attraverso l'incremento dei livelli di F-actina. La sovraespressione di PLS3 salvaguarda la lunghezza assonale e i difetti di sviluppo associati alla SMN down-regolation nei motoneuroni degli embrioni di topo e pesce-zebra SMA. Il nostro studio suggerisce che difetti nell'assogenesi sono la principale causa della SMA, e ciò apre nuove strategie terapeutiche per la SMA e altre malattie neuromuscolari.
Articolo tratto da Science. 2008 Apr 25;320 (5875):524-7 18440926 (P,S,E,B,D). Libera traduzione di Michela Policella
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