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Lunedì, 27 Maggio 2019 17:48

Come funziona la terapia genica

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Zolgensma, la nuova terapia genica approvata per il trattamento di bambini SMA con età inferiore ai 2 anni, è in grado di consegnare direttamente ai motoneuroni una copia sana del gene SMN1 che è assente in questi pazienti e pertanto non può codificare per la proteina SMN, essenziale per la vita. (Ricordiamo che nei pazienti SMA la poca proteina SMN presente nell’organismo deriva dal gene SMN2 presente in più copie ma con mutazioni che portano ad un’alta percentuale di proteina non funzionante).

Attraverso la terapia genica il gene SMN1 è trasportato da un virus ingegnerizzato per essere innocuo - un sottotipo di virus adeno-associato noto come AAV9 - che viene infuso nel flusso sanguigno o iniettato nel canale spinale. La terapia entra nel sistema nervoso centrale per fornire il gene funzionante alle cellule nervose deputate al controllo della contrazione muscolare, i motoneuroni.

È stato scelto un virus adeno-associato (AAV) perché questo tipo di virus ha la capacità di attraversare i vasi sanguigni e entrare nei muscoli. Il tipo specifico utilizzato, AAV9, ha attratto l’attenzione dei ricercatori durante uno studio preclinico in quanto ha mostrato di avere come bersaglio le cellule cerebrali e del midollo spinale "a livelli senza precedenti, in modi che non avevamo mai visto prima", ha detto Brian Kaspar, responsabile scientifico di AveXis.

AveXis ha sviluppato questa terapia che successivamente, nel 2018, è stata acquisita da Novartis, che la commercializzerà.

I motoneuroni si trovano principalmente nel midollo spinale e nel tronco cerebrale, che è collegato al midollo spinale, e la loro sopravvivenza dipende dalla proteina SMN prodotta da SMN1. Il loro ruolo è quello di condurre i segnali del sistema nervoso centrale ai muscoli scheletrici per il movimento volontario.

Zolgensma "ha la capacità di produrre livelli normali della proteina espressa dal gene SMN1, o addirittura superiori al normale, ed è in grado di farlo immediatamente e continuamente" ha detto Kaspar.

Proprio a causa della sua natura continuamente funzionante i suoi sviluppatori ritengono che questa terapia sia da considerare come un trattamento una tantum, specialmente nei pazienti trattati alla diagnosi o nelle prime fasi della malattia. Questo pensiero è supportato dai dati di uno studio di fase 1 (NCT02122952) aperto nel 2014: nessuno dei 15 pazienti con SMA di tipo 1, trattati da neonati, ha avuto bisogno di una seconda iniezione endovenosa fino ad ora. Adesso questi bambini hanno cinque anni.

La combinazione di efficacia e durata è anche il motivo per cui Novartis, con AveXis, sta testando Zolgensma in altri tipi di SMA, con una varietà di studi clinici in corso o pianificati.

Gli studi attualmente in corso sono:

  • STR1VE di fase 3 (NCT03306277) prevede la somministrazione endovenosa in bambini con SMA di tipo 1 fino a 6 mesi; l’arruolamento dei pazienti è concluso e i suoi dati hanno influenzato la decisione di approvazione della FDA.
  • STR1VE-EU (NCT03461289), l'equivalente europeo di fase 3 di STR1VE, sta attualmente arruolando bambini fino a 6 mesi in località di tutto il Continente.
  • STRIVE-AP di fase 3 (NCT03837184), un altro studio equivalente aprirà a breve in tre Paesi del Pacifico asiatico.
  • SPR1NT di fase 3 (NCT03505099) in 44 neonati pre-sintomatici, fino a 6 settimane di vita, con più copie SMN2, sta reclutando in tutti gli Stati Uniti e altrove.
  • STRONG di fase 1 (NCT03381729) in bambini con SMA 2, da 6 mesi a 5 anni e in grado di sedersi indipendentemente per 10 o più secondi; attualmente sta arruolando pazienti negli Stati Uniti. Questo studio somministrerà Zolgensma mediante iniezione intratecale (ovvero nel canale midollare).
  • Una sperimentazione separata per i pazienti SMA di tipo 1, 2 e 3 fino a 18 anni di età, denominata REACH, è prevista a breve per i pazienti non idonei per i precedenti studi. Anche questa sperimentazione utilizzerà l'iniezione intratecale come metodo di somministrazione.

Tutti gli studi in corso sono in aperto, il che significa che non esiste un gruppo placebo e tutti gli arruolati ricevono il trattamento.

STRONG utilizza una singola iniezione intratecale (IT) perché i suoi sviluppatori ritengono che questa via sia più mirata e preferibile per i pazienti più anziani, mentre le infusioni sistemiche (intravenose, o IV) sono ritenute migliori nel trattamento dei bambini. La somministrazione intratecale consente anche una dose virale più bassa, riducendo il rischio di una risposta immunitaria contro il vettore AAV9.

Fonte: https://smanewstoday.com

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