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La combinazione di due ASO incrementa i livelli di SMN nei topi

La combinazione di due ASO incrementa i livelli di SMN nei topi

I ricercatori del Centro Dino Ferrari di Milano hanno dimostrato che la tecnologia degli oligonucleotidi antisenso, la stessa usata per Spinraza, può essere migliorata. Hanno progettato due nuove sequenze che incrementano significativamente la produzione della proteina SMN sia in cellule umane che in un modello murino di SMA quando somministrate da sole o in combinazione.

Lo studio “Investigation of New Morpholino Oligomers to Increase Survival Motor Neuron Protein Levels in Spinal Muscular Atrophy” è stato pubblicato sulla rivista The International Journal of Molecular Sciences. Una mutazione nel gene SMN1 causa una diminuzione di proteina SMN che è la principale causa della SMA. Nell'uomo esiste un altro gene identico a SMN1, chiamato SMN2.

La proteina codificata dal gene SMN2 potrebbe proteggere dagli effetti della mutazione su SMN1, ma un evento chiamato "splicing alternativo" porta a una proteina SMN2 rapidamente degradabile.

Gli oligonucleotidi antisenso (ASO) rappresentano una potenziale terapia per la SMA poiché possono correggere lo splicing del gene SMN2. In effetti, come scrivono i ricercatori, "la correzione del processo di splicing del pre-mRNA di SMN2 con gli ASO è stata uno degli approcci più interessanti ed efficaci, tanto che uno degli ASO, denominato nusinersen (commercializzato come Spinraza) è stato recentemente approvato dalle agenzie regolatorie del farmaco.

Attualmente sono state testate due classi di ASO in studi preclinici e clinici - gli oligomeri 2OMePS e MOE che appartengono alla prima classe, e gli oligomeri morfolino (MOs) appartenenti alla seconda classe; questi ultimi sono più resistenti alla degradazione metabolica rispetto ai primi. Scoprire molecole ancora più stabili potenzialmente potrebbe migliorare questo tipo di terapia e ridurre la necessità di somministrazioni ripetute di ASO.

In questo studio i ricercatori italiani hanno sviluppato una strategia per ottimizzare l'efficacia dei MOs. Hanno scelto di lavorare con i MOs perché sono altamente selettivi e privi di effetti off-target, presentando una maggiore efficacia nei modelli animali rispetto agli oligomeri 2OMePS e MOE.

Hanno testato quattro nuove sequenze di MO che hanno come target una regione specifica del gene SMN2, chiamata regione ISS-N1. I risultati hanno mostrato che due sequenze di MO (MO B e MO D) hanno incrementato in modo significativo la produzione di proteina ​​SMN in un modello in vitro realizzato con cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) ottenute da fibroblasti di pazienti SMA. Questi risultati sono stati confermati successivamente in un modello murino della malattia, noto come topi "delta 7". Inoltre è stato osservato che la somministrazione in combinazione di MO B e MO D era più efficace nell'aumentare i livelli di proteina SMN nel cervello e nel midollo spinale dei topi rispetto al trattamento con ciascuna sequenza di MO da sola.

I risultati sono stati anche migliori di quelli del MO-10-34 nel midollo spinale, una sequenza precedentemente studiata dai ricercatori rivolta anch’essa alla regione ISS-N1. Nel complesso "i nostri risultati confermano che la regione ISS-N1 utilizzata come bersaglio per gli ASO è in grado di modulare efficiente il trascritto SMN2.
Ciò significa che l'ottimizzazione della sequenza target, anche con piccole variazioni nella sequenza MO, potrebbe produrre più efficientemente la proteina SMN funzionale, migliorando di conseguenza il fenotipo della SMA" hanno scritto i ricercatori.
Questi risultati giustificano un'ulteriore conferma nei modelli murini di SMA dimostrando che il trattamento migliora la sopravvivenza e la funzione neuromuscolare; inoltre suggeriscono che l'uso di combinazioni di diverse sequenze di MO può migliorare la loro efficacia.

Fonte: smanewstoday.com

 

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