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La morte dei motoneuroni nella SMA potrebbe essere legata ad un editing dell’RNA difettoso in due proteine

La morte dei motoneuroni nella SMA potrebbe essere legata ad un editing dell’RNA difettoso in due proteine

Un nuovo studio suggerisce che la morte dei motoneuroni in pazienti con atrofia muscolare spinale sia connessa ad un anomalo editing dell’RNA in due specifiche proteine, fatto che si traduce nell’attivazione di un pathway chiave di morte cellulare e neurodegenerazione.

Lo studio “Dysregulation of Mdm2 and Mdm4 alternative splicing underlies motor neuron death in spinal muscular atrophy” è stato pubblicato nella rivista scientifica Gene and Development. I geni, sequenze di DNA, vengono trascritti in molecole chiamate RNA. Quindi, le molecole di RNA vengono usate come stampo per fabbricare proteine, che svolgono varie funzioni nella cellula.

La SMA è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da un diffuso malfunzionamento dell’RNA che si traduce in una produzione anomala di diverse proteine. Tale malfunzionamento dell’RNA nei pazienti SMA è dovuto alla mutazione di un gene che codifica per la proteina Survival Of Motorneuron (SMN) che è un importante regolatore dello splicing dell’RNA. Lo splicing dell’RNA è un processo in cui le molecole di RNA vengono tagliate per produrre l’RNA finale. Infatti non appena la molecola di RNA viene prodotta, essa è composta da un’alternanza di regioni note come introni ed esoni.

Attraverso lo splicing, gli introni della molecola di RNA vengono rimossi, e gli esoni vengono congiunti. Tali esoni sono parte fondamentale della molecola di RNA, la quale infatti contiene le istruzioni per fabbricare la proteina corrispondente. Una deficienza di SMN porta ad un significativo malfunzionamento dell’RNA.

Uno dei tratti caratteristici della SMA è la progressiva perdita dei motoneuroni midollari, e i ricercatori stanno cercando di capire la causa che si cela dietro la massiccia perdita di questi motoneuroni nei pazienti. Studi condotti su modelli murini di SMA hanno mostrato che la morte dei motoneuroni potrebbe essere attribuita ad un pathway dipendente da p53, che viene attivato da alti livelli della proteina p53. Il ruolo fisiologico di questa proteina è quello di bloccare la divisione cellulare e innescare il pathway che porta alla morte cellulare.

I meccanismi molecolari che collegano la mancanza di SMN con l’attivazione di p53, e la perdita dei motoneuroni nella SMA rimangono attualmente sconosciuti. Normalmente, l’espressione di p53 viene mantenuta bassa nella cellula grazie a Mdm2 e Mdm4, proteine che regolano negativamente p53.
Per tale ragione, i ricercatori ipotizzano che l’attivazione di p53 nella SMA possa coinvolgere la disregolazione di Mdm2 e di Mdm4, a causa di uno splicing anomalo causato da una mancanza di SMN. Utilizzando sia modelli animali che cellulari, i ricercatori in questo studio mostrano che una deficienza di proteina SMN “interrompe l’equilibrio tra l’inclusione e l’esclusione di esoni chiave in Mdm2 e Mdm4”.
In particolare, è stato osservato che l’esone 3 di Mdm2 e l’esone 7 di Mdm4 non vengono inclusi nelle molecole finali di RNA di queste proteine nelle cellule deficienti in SMN. Il difetto nello splicing causa problemi nell’attività biologica di Mdm2 e Mdm4, e p53 si attiva.

Infatti, studi precedenti hanno dimostrato che lo splicing difettoso che coinvolge questi specifici esoni è associato con un aumento dell’attività di p53. Perciò i ricercatori concludono dicendo: “Le nostre scoperte mettono in luce il legame diretto che esiste tra la disregolazione dello splicing alternativo indotto dalla mancanza di proteina SMN e la morte dei motoneuroni, l’hallmark della SMA”.
Essi propongono che “promuovere l’inclusione dell’esone regolato dall’SMN sia in Mdm2 che in Mdm4 potrebbe rappresentare un valido approccio per contrastare la perdita dei motoneuroni nella SMA, in maniera indipendente dall’SMN”.

Fonte: https://smanewstoday.com/

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