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Relazione del Congresso CureSMA a cura di Daniele Bottai

Relazione del Congresso CureSMA a cura di Daniele Bottai

Come lo scorso anno vi presento la relazione sul congresso CURESMA che si è tenuto a fine Giugno negli US.
Mi devo ripetere ma anche quest’anno il congresso è stato da record con la più numerosa partecipazione di ricercatori di sempre. Come ho fatto gli scorsi anni di seguito vi descriverò, e proverò a schematizzare, gli interventi più interessanti. Come vedrete farà un po’ da padrone la descrizione dei risultati riguardo a Spinraza ma sono descritti anche gli studi di altri farmaci.

La prima sezione ha riguardato il ruolo della fatica e della debolezza muscolare nella SMA ed è stata realizzata grazie agli interventi di Crawford (Professor of Neurology and Pediatrics, Johns Hopkins School of Medicine), Montes (Assistant Professor of Clinical Rehabilitation & Regenerative Medicine in Neurology, Columbia University), Rich (Professor of Neuroscience, Cell Biology, & Physiology at Wright State University), Gordon (Professor Emeritus, University of Alberta, Senior Scientist, Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, ON, Canada), Kothary (Deputy Scientific Director at the Ottawa Hospital Research Institute), Dobowitz (Emeritus Professor of Pediatrics at the University of London Imperial College School of Medicine), Howell (Scientist at The SMA Foundation).

Fatica e debolezza muscolare nella SMA
Ci sono due tipi principali di stanchezza, quella riferita e quella fisiologica (detta anche affaticamento). La fatica riferita può essere valutata con questionari standardizzati.
La valutazione della fatica fisiologica è più impegnativa a causa della sua natura multidimensionale. Ad esempio, la misura massima della contrazione isometrica volontaria non è in grado di individuare la fatica fisiologica nei pazienti SMA nonostante l'evidente debolezza.
Il test di camminata di sei minuti (6MWT) è una valutazione della capacità di camminare che rileva la stanchezza fisiologica nei pazienti deambulanti SMA (3) come dimostrato dal fatto che la velocità diminuisce tra il primo minuto e i successivi. Il declino della velocità è dovuto al cambiamento di passo in particolare nella lunghezza piuttosto che nella cadenza.
In altri lavori è stato dimostrato che 12 settimane di allenamento possono migliorare significativamente le proprietà ossidative dei pazienti SMA III (respirazione), ma c’è un aumento dell’affaticamento senza evidenti effetti benefici sulla performance fisica. Un possibile meccanismo che è responsabile della fatica indotta dall'esercizio in pazienti SMA III potrebbe essere imputabile alle dimensioni delle unità motorie che a causa della degenerazione neuronale sono di dimensioni maggiori rispetto a individui sani. Infine i motoneuroni SMA hanno una riduzione della capacità di eccitarsi dovuta presumibilmente alla riduzione dell’espressione di un canale ionico presente sui neuroni deputati alla propriocezione ovvero importanti per i riflessi motori. Il maggiore affaticamento dei pazienti SMA potrebbe essere influenzato anche al fatto che, nonostante le giunzioni neuromuscolari rimangano connesse anche nelle fasi avanzate della patologia, esse presentano una ridotta densità e un ridotto rilascio di neurotrasmettitore con un’evidente immaturità della sinapsi stessa.
Un altro studio ha mostrato che una disfunzione nei mitocondri, ovvero le centrali energetiche della cellula, che risultano appunto alterati in individui affetti dalla SMA, potrebbe essere responsabile dello stato di facile affaticamento presente nei pazienti SMA.

Le ricerche cliniche sulla SMA.
In questa sezione sono stati descritti nuovi approcci molecolari e clinici volti a individuare pazienti affetti da SMA.
Jaqueline Montes (Assistant Professor of Clinical Rehabilitation & Regenerative Medicine in Neurology, Columbia University), ha descritto come l’età sia un determinante per la progressione della patologia. In particolare si è focalizzata su individui deambulanti e ha mostrato come nelle prime fasi della patologia, durante il periodo della crescita, il paziente acquisisca capacità motorie, mentre nell’età adolescenziale e adulta ci sia una progressiva perdita di tali capacità. Alla luce dei risultati presentati risulta evidente che il test di camminata per 6 minuti è un buon metodo che può essere usato come outcome primario per futuri studi clinici.
Altre misure che possono essere usate come valutatori dei risultati di trials clinici potrebbero essere (presentazione di Lowes, the Research Institute at Nationwide Children’s Hospital) il volume di lavoro attivo, ovvero il volume che può essere occupato dai movimenti di un paziente (arti superiori), e che può essere usato sia per persone deambulanti che non. Questo metodo potrebbe essere utilizzato come outcome per i trials clinici effettuati su pazienti SMA.
Non sembrerebbe inoltre che studi con risonanza magnetica siano efficaci nel valutare variazioni della massa muscolare (relazione di Czech, Roche).
Infine sempre nel contesto di questa sezione ci sono stati due interessati relazioni riguardo allo screening neonatale (Wernerburg, (Biogen) e Vogt (Center of Disease Control and Prevention, Atlanta). Il primo ha descritto l’utilità di un’analisi prenatale dei pazienti (includendo anche lo studio di SMN1) allo scopo di poter eventualmente anticipare prima possibile l’approccio terapeutico (con Nusinersen nel caso specifico). Il secondo ha evidenziato come negli USA l’analisi genetica si stia espandendo a tutti gli stati facilitando il successivo approccio terapeutico.
Infine un’ultima sezione molto interessante ha riguardato gli sviluppi terapeutici. Lascio la parte che sicuramente tutti voi vorrete sentire riguardante Spinraza come ultima.

In una prima relazione Kimberly Long (Scholar Rock, Cambridge) ha descritto il trattamento con inibitori della miostatina (la miostatina è una proteina scoperta nel 1997 che pare abbia un ruolo di inibizione nella crescita muscolare soprattuto del muscolo scheletrico). Inibendo questa proteina con una sostanza chiamata SRK-015, (che è un anticorpo) in grado di legare la miostatina non ancora attivata, si previene la perdita di muscolo in modelli murini in cui appunto questa perdita viene indotta con corticosteroidi. L’autrice ipotizza che questo trattamento (non ancora utilizzato in clinica) potrebbe essere molto efficace qualora fosse combinato con quello di Spinraza.

In un altro intervento, Jia Li (Acceleron Pharma) ha descritto come un inibitore ACE-2494, che antagonizza alcuni regolatori negativi della crescita muscolare, sia efficace nel preservare la forza muscolare e la massa ossea in modelli murini di SMA e Atrofia Laterale Amiotrofica (SLA) risultando un potenziale farmaco in grado di prolungare la deambulazione dei pazienti affetti da SMA e SLA. Anche per questo farmaco come per il precedente non ci sono studi clinici in atto.

Rudnicki (Cytokinetics) ha invece descritto il ruolo di CK-2127107 (CK-107) nello studio clinico CY 5021 che è iniziato nel dicembre 2015.
CK-2127107 è un attivatore selettivo del complesso di troponina muscolare delle fibre muscolari scheletriche di pazienti SMA.
Lo scorso anno avevo già descritto questo trial clinico che è frutto di una collaborazione con Astellas e Cytokinetics le quali hanno sviluppato CK-2127107 (CK-107) come un potenziale trattamento per le persone affette da SMA (SMA II, III e IV) e/o di altre malattie associate con disfunzione, debolezza, e/o di affaticamento muscolare.
Riporterò le caratteristiche del trial che quindi sono uguali a quelle già indicate nello scorso anno ma aggiungerò degli aggiornamenti.
CK-2127107 è un candidato farmaco che ha la capacità di rallentare il tasso di rilascio del calcio dal complesso della troponina (proteina importante per la contrazione muscolare) delle fibre muscolari scheletriche veloci. Il suo scopo è quello di migliorare la funzione muscolare e le prestazioni fisiche nelle persone affette da SMA.
CK-2127107 ha superato vari (5) studi clinici di fase 1 in volontari sani, per valutarne la sicurezza, la tollerabilità, la biodisponibilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e adesso è iniziato un trial clinico di fase 2.
Questo è il primo studio di fase 2, è condotto in pazienti SMA ed è stato progettato per valutare l'effetto di 8 settimane di trattamento di CK-2127107 studiando la funzione muscolare in pazienti ambulanti e non. La concentrazione plasmatica di CK-2127107 viene misurata in punti temporali selezionati durante il corso del trattamento allo scopo di farne uno studio farmacocinetico.
Verranno valutate le funzionalità muscolari scheletriche sia dei muscoli deputati alla locomozione che quelli importanti per la respirazione.

    Farmaco: CK-2127107 150 mg
    Farmaco: Placebo
    Farmaco: CK-2127107 450 mg

Coorte sperimentale 1/Non-Ambulatori/CK-2127107/Placebo
Età > 12 anni SMA II e III randomizzati 2:1.
Somministrazione di singola dose il primo giorno e doppia dose per le restanti 8 settimane:
    Farmaco: CK-2127107 150 mg
    Farmaco: Placebo

Coorte sperimentale 2/Non-Ambulatori/CK-2127107/Placebo
Età > 12 anni SMA II e III randomizzati 2:1.
Somministrazione di singola dose il primo giorno e doppia dose per le restanti 8 settimane:
    Farmaco: CK-2127107 450 mg
    Farmaco: Placebo

Coorte sperimentale 2/Ambulatori/CK-2127107/Placebo
Età > 12 anni SMA III e IV randomizzati 2:1.
Somministrazione di singola dose il primo giorno e doppia dose per le restanti 8 settimane:
    Farmaco: CK-2127107 450 mg
    Farmaco: Placebo.

Risultati:
Il reclutamento di questo studio è ancora in fase di attuazione e non ci sono ancora dati sull’efficacia del farmaco.

Il professor Mercuri (Università Cattolica Sacro Cuore, Roma) ha poi svolto una relazione sul farmaco RG7916.
Questo è un farmaco detto splicing modifier ovvero in grado di modificare lo splicing e far sì che l’esone 7 sia incluso nella molecola di mRNA prodotta dal gene SMN2.
Il farmaco è per certi aspetti simile all’ RG7800, il cui studio clinico però era stato sospeso nel mese di Aprile 2015 in quanto era stata osservata una problematica oculare relativamente grave in un trial preclinico su animali. Questo studio ha come risultati attesi quelli già indicati nello studio Moonfish.
I test clinici verranno condotti reclutando diverse tipologie di pazienti.
Sunfish, SMA II, III adolescenti e adulti;
Firefish, SMA I (età compresa tra 1 e 7 mesi);
Jellyfish; SMA II, III adolescenti e adulti che abbiano precedentemente partecipato ad altri trials.
Questi tre trials sono in fase di reclutamento.
Attualmente la fase clinica si prefigge di studiare la sicurezza e l’efficacia di questo nuovo farmaco.

Nell’intervento di Chamas (Novartis) viene descritto l’uso in trial clinico di fase 1/2 di un farmaco LMI070X2201.
Questo farmaco è un modulatore dello splicing che è stato usato su pazienti SMA I.
Sono stati reclutati 14 pazienti di cui però solo 13 sono stati trattati con il farmaco. Di questi purtroppo 5 sono deceduti a causa della progressione della malattia. I rimanenti pazienti hanno mostrato una buona tollerabilità al farmaco e il miglioramento di alcuni parametri come CHOP INTEND, HINE (Analisi neurologica di Hammersmith per neonati) ed il mantenimento del nutrimento per via orale.
Si stima che la parte finale della raccolta dati avverrà nel prossimo Agosto.

Studio intermedio di fase 1 di efficacia e sicurezza per AAV9-SMN (AVXS101) raggiungimento di milestone di sviluppo e sopravvivenza
Presentazione di Mendell (Nationwide Children’s Hospital, Ohio)
Anche questo anno il Prof. Mendell ha presentato i risultati relativi al trattamento di pazienti SMA presintomatici con AAV9-SMN (AVXS101).
Come vi ho già riferito gli scorsi anni alcuni adenovirus sono in grado di infettare esclusivamente il sistema nervoso centrale. Partendo da questo presupposto il Prof. Kaspar ha messo a punto un sistema di trasporto che permette di inserire il gene SMN sano nel genoma di un individuo malato in modo tale che ci sia una completa sostituzione ed il ripristino della funzionalità del genoma, per lo meno per quel che riguarda il gene SMN1. Il Prof. Kaspar ha poi fatto un esteso lavoro preclinico su modelli animali allo scopo di dimostrare la sicurezza di questo virus. E’ poi subentrato il Prof. Mendell e nel 2014 è iniziato uno studio clinico di fase 1/2 (NCT02122952) che dovrebbe completarsi nel Giugno 2017. Lo studio è condotto su pazienti SMA1.
In questo trial di fase 1 su pazienti SMA I asintomatici sono stati arruolati 15 pazienti SMA I (2 copie di SMN2). L’obiettivo primario è valutare la sicurezza e il secondario l’efficacia.
La sicurezza riguarda prevalentemente la risposta immunitaria al virus. Il farmaco comunque è risultato ben tollerato. I pazienti hanno ricevuto un trattamento endovenoso (i pazienti sono stati divisi in due gruppi uno ha ricevuto un dosaggio più basso ed uno più alto). Tutti i pazienti hanno raggiunto i 13.3 mesi senza necessitare di ventilazione polmonare. 10 pazienti dei 12 trattati con dose maggiore non hanno avuto bisogno di ventilazione all’ultimo controllo medico ed inoltre questi pazienti hanno mostrato miglioramenti nelle funzioni motorie infatti 11/12 ha Chop INTEND >40, controllo della testa e siede con aiuto, 9/12 > 50 e 3/12>60, infine 8/12 siede da solo senza aiuto.
I risultati sono veramente importanti, l’unica domanda che ci dobbiamo porre è se nel futuro del paziente sarà necessario effettuare un altro trattamento a causa del fatto che tessuti che sono soggetti a elevato turnover cellulare potrebbero riscontrare livelli virali troppo ridotti nel tempo.

Lavori su Nursinersen (SPINRAZA)
Sono stati presentati 3 interventi (Finkel, Crawford e Mercuri) su questo farmaco molto efficace.
Prima di entrare nel dettaglio è bene spiegare come funziona questo farmaco.
Nursinersen fa parte della famiglia degli ASO o oligonucleotidi antisenso
Gli ASO sono dei nucleotidi (sequenze simili al DNA) antisenso in grado di legare l’RNA e modificarne le peculiarità permettendo nel caso specifico della SMA una maggiore produzione di proteina FL-SMN2 (Full length).
Alcuni analoghi dei nucleotidi sono usati come farmaci. Il meccanismo di funzionamento può essere così descritto:
L’ASO entra per endocitosi (cioè tramite vescicole) nella cellula, poi va nel citoplasma ed entra nel nucleo. A questo punto si lega al pre-mRNA dove facilita l’inclusione dell’esone 7 (Fig. 1).

Fig. 1 schema di funzionamento degli ASO

image bottai

E’ stato ampiamente dimostrato che nel gene SMN2 esiste un elemento in prossimità dell’esone 7 dove si possono legare delle molecole regolatrici come le hnRNP (pettine giallo) che svolge una funzione di repressore ovvero inibisce la inclusione di questo esone 7 nell’mRNA. L’azione dell’ASO (pettine nero) sposta l’hnRNP e consente l’inclusione dell’esone 7.
I trial clinici ora effettuati sono sotto il controllo della ditta Biogen.

Tre studi sono stati condotti: ENDEAR, NORTURE, CHERISH.
Nella relazione di Flinkel (Nemours Children’s Hospital Orlando) (ENDEAR) che attualmente è in fase clinica 3 sono stati studiati soggetti SMA I. L’obiettivo primario dello studio è quello di esaminare l'efficacia di dosi multiple di Nusinersen somministrata per via intratecale nel prevenire o ritardare il decesso o la necessità di un intervento sulle vie respiratorie nei bambini con SMA geneticamente diagnosticata e presintomatica.
80 o 41 bambini affetti da SMA I hanno ricevuto rispettivamente Nursinersen o placebo. I risultati attesi prevedevano la valutazione della sopravvivenza ed Esame neurologico di Hammersmith per neonati (HINE). L’analisi dei dati ha dimostrato un significativo aumento della sopravvivenza, una riduzione della necessità di ventilazione forzata (23% contro il 32% dei controlli).
In conclusione questo approccio farmacologico è risultato esser efficace nei pazienti SMA I, inoltre va detto che anche i ripetuti trattamenti di anestesia sono stati ben tollerati (considerate che la somministrazione è intratecale e quindi prevede una anestesia generale).

Successivamente Crawford (Johns Hopkins School of Medicine) ha descritto il trial NORTURE dove il trattamento con Nursinesen viene fatto a neonati di età inferiore alle 6 settimane.
Questo è uno studio di fase 2 in cui si valuta la sicurezza e l’efficacia del farmaco su pazienti diagnosticati da un punto di vista genetico (con 2 o 3 copie di SMN2) ma ancora asintomatici e probabilmente SMA I. 20 i neonati arruolati, di cui 13 con 2 copie di SMN2 e 7 con 3 copie di SMN2 (alla visita al 64° giorno dal trattamento 18 erano ancora arruolati). A tale data 89% ha raggiunto dei miglioramenti in HINE e CHOP INTEND superiore ai 4 punti e il 39% ha raggiunto il punteggio massimo di 64. Per molti dei neonati i parametri di crescita erano nei limiti per l’età, ed inoltre nessun neonato ha avuto un evento avverso. La crescita nei parametri HINE era simile tra i pazienti con 2 o 3 copie di SMN2.
Quindi in conclusione in questo studio i risultati intermedi sono molto incoraggianti e sicuramente significativi visto che molte delle analisi sono state fatte confrontando fratelli con patologia simile.

Infine Mercuri (Università Cattolica Sacro Cuore, Roma) ha descritto la fase 3 dello studio CHERISH in cui si analizzava la risposta a Nursinersen in bambini dai 2 ai 12 anni affetti da SMA II e III.
I pazienti hanno ricevuto 4 dosi di 12 mg intratecali nel periodo di 15 mesi. I pazienti hanno mostrato miglioramenti in Hammersmith functional motor scale expanded (HFMSE). Anche i bambini non trattati hanno avuto dei miglioramenti analoghi nello score HFMSE ma erano meno della metà rispetto ai trattati.

Oltre a questi interventi orali molti lavori hanno descritto a vario titolo risultati ottenuti con Nursinersen (Sezione Poster).
In particolare Chiriboga (Columbia University) e collaboratori hanno descritto che in pazienti SMA III deambulanti il trattamento con Nursinersen induceva dei grossi miglioramenti nella 6MWT (test dei sei minuti di camminata), in contrasto con la storia naturale dei pazienti. Inoltre non sono sorti problemi di sicurezza per i lunghi tempi di trattamento, cosa fra l’altro dimostrata anche in un lavoro di Flinkel e uno di Mercuri sia per il trattamento con Nursinersen che con gli anestetici legati alla iniezione intratecale.
La domanda che mi sono posto a questo punto è se Nursinersen sia efficace in adulti. A oggi si conoscono trattamenti per adulti SMA III e un trattamento di un soggetto SMA II, un individuo di 18 anni ma i risultati non sono ancora noti.

Dr. Daniele Bottai

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