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Risdiplam può arrestare la compromissione motoria nei pazienti SMA

Risdiplam può arrestare la compromissione motoria nei pazienti SMA

Il trattamento sperimentale risdiplam (RG7916) ha migliorato la funzione motoria in pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1, 2 o 3, in base ai risultati preliminari della prima parte di due studi clinici in fase 2/3.

Risdiplam, sviluppato da Roche e Genentech in collaborazione con PTC Therapeutics e SMA Foundation, è un trattamento orale, da assumere una volta al giorno, progettato per aumentare la produzione di SMN, la proteina che è gravemente carente nei pazienti SMA.

Questa piccola molecola è pensata non solo per bypassare la barriera emato-encefalica e raggiungere efficacemente il sistema nervoso centrale, ma anche per essere distribuita in tutto il corpo, il che può essere un approccio più efficace.

Risdiplam è un modificatore dello splicing: ciò significa che può cambiare il modo in cui le molecole di pre-mRNA vengono “modificate” in modo da produrre un mRNA full-lenght in grado di codificare per la proteina SMN funzionale.

Due studi multicentrici, divisi in due parti, di fase 2/3, denominati FIREFISH (NCT02913482) e SUNFISH (NCT02908685), stanno valutando i benefici terapeutici di risdiplam in pazienti con diversi tipi di SMA. La prima parte di questi studi è stata progettata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e il profilo farmacologico di diversi dosaggi di risdiplam al fine di identificare la dose ottimale per la seconda parte, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia della dose selezionata.

All'inizio di quest'anno, i risultati della prima parte di questi studi hanno mostrato che il trattamento con risdiplam aumentava i livelli di proteina SMN nei pazienti SMA.

I risultati funzionali preliminari della prima parte di questi studi sono stati presentati all'inizio di questo mese al Congresso annuale della World Muscle Society a Mendoza, in Argentina.

I risultati di FIREFISH sono stati presentati in un poster scientifico: "FIREFISH: Risdiplam (RG7916) migliora la funzione motoria nei bambini con SMA di tipo 1".

In questo studio i ricercatori hanno somministrato risdiplam una volta al giorno a 21 bambini di età compresa tra 1 e 7 mesi con SMA di tipo 1, la forma più grave della malattia. I bambini di questa età di solito non mostrano un miglioramento motorio nel tempo, ma piuttosto mostrano spesso un peggioramento e hanno una sopravvivenza ridotta. L'età media alla prima dose era di 6,7 mesi e la durata media del trattamento è stata di 9,5 mesi.

Al 7 settembre 2018, 19 bambini erano ancora vivi - tre di loro avevano più di 2 anni – e i due decessi non sono stati considerati correlati alla terapia. Nessuno dei bambini ha avuto bisogno di ventilazione continuativa o ha perso la capacità di deglutire.

Inoltre, molti dei 14 bambini trattati per otto mesi hanno raggiunto diversi traguardi motori - valutati attraverso il modulo 2 di Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - come tirare calci (7 neonati o 50%), stare seduti con o senza supporto (6 bambini, o 43%), tenere la testa in posizione eretta (6 bambini, o 43%) e rotolamento laterale (4 bambini, o 29%).

Si segnala che dei 6 bambini che erano in grado di sedersi con o senza supporto, 3 hanno raggiunto la seduta non assistita, qualcosa che i bambini SMA1 non raggiungono mai considerando la storia naturale della SMA.

Dopo otto mesi di trattamento, la variazione media nel punteggio CHOP-INTEND - una misura delle capacità motorie che va da 0 a 64, dove 0 significa nessuna risposta - in questi bambini era di 16 punti, con il 93% di essi che mostrava un miglioramento di quattro punti e il 57% un punteggio superiore a 40.

Tra gli effetti collaterali più comuni vi sono stati febbre (52,4%), diarrea (26,8%) e infezioni del tratto respiratorio superiore (19%), mentre 10 bambini (47,6%) hanno avuto almeno un evento avverso grave.

"Siamo molto incoraggiati da questi dati che mostrano che i neonati trattati con risdiplam sopravvivono e raggiungono traguardi di sviluppo oltre la storia naturale di questa devastante malattia", ha detto in un comunicato stampa Sandra Horning, MD, chief medical officer di Roche e responsabile dello sviluppo globale del prodotto.

I risultati dello studio SUNFISH randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, con 51 pazienti SMA di tipo 2 o 3 (forme più lievi della malattia) di età compresa tra 2 e 25 anni sono stati presentati in un altro poster, intitolato "SUNFISH Part 1: Il  trattamento con Risdiplam (RG7916) porta un aumento prolungato dei livelli di proteina SMN ed un miglioramento della funzione motoria in pazienti con SMA di tipo 2 o 3 ".

35 pazienti sono stati randomizzati a ricevere risdiplam per almeno un anno e la funzione motoria di 30 di loro è stata valutata utilizzando la Motor Function Measure (MFM) -32 - una scala validata per valutare la funzione motoria nelle malattie neuromuscolari.

Dopo un anno di trattamento, 19 pazienti (63,3%) hanno mostrato miglioramenti motori, tra cui 13 su 17 (76,5%) di età inferiore a 12 anni e 6 su 13 (46,2%) di età superiore a 12 anni. Sei pazienti (11,8%) hanno avuto almeno un evento avverso grave - come infezione del tratto respiratorio, nausea o vomito - ma sono stati segnalati come eventi non correlati al trattamento e risolti.

Nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi correlati al trattamento in entrambi gli studi.

"I risultati emergenti degli studi FIREFISH e SUNFISH supportano l'ampio beneficio clinico di un trattamento orale sistemico per i pazienti SMA", ha dichiarato Stuart W. Peltz, Ph.D., CEO di PTC Therapeutics.

"I pazienti con SMA di tipo 2 e 3 generalmente peggiorano nel corso di un anno e l'aumento della funzione motoria di oltre 3 punti nel SUNFISH rispetto alla storia naturale è eccezionalmente incoraggiante", ha affermato Peltz. "Siamo entusiasti dei traguardi di sviluppo motorio raggiunti dai bambini di tipo 1 in FIREFISH. L'osservazione di 6 bambini seduti, ad oggi, in uno studio per trovare la dose è notevole. La SMA è una malattia sistemica e il risdiplam, che è un trattamento orale che raggiunge tutti gli organi colpiti, potrebbe essere la terapia migliore in circolazione."

Si prevede che i partecipanti alla prima parte degli studi FIREFISH e SUNFISH continueranno il trattamento in uno studio di estensione in aperto. Si stanno reclutando fino a 40 bambini con SMA di tipo 1 per la seconda parte di FIREFISH, mentre 168 pazienti con SMA di tipo 2 sono già stati arruolati per la seconda parte di SUNFISH.

Fonte: https://smanewstoday.com/

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