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Una nuova molecola migliora i risultati clinici su modelli murini

Una nuova molecola migliora i risultati clinici su modelli murini

Un nuovo composto molecolare, chiamato LDN-2014, aumenta e stabilizza i livelli della proteina per la sopravvivenza del motoneurone (SMN), migliorando i risultati clinici nei modelli murini di forme lievi e gravi di atrofia muscolare spinale (SMA).

Lo studio "Intraperitoneal delivery of a novel drug‐like compound improves disease severity in severe and intermediate mouse models of Spinal Muscular Atrophy” è stato pubblicato sulla rivista Scientific Reports.
La SMA comprende un gruppo di disturbi neurodegenerativi caratterizzati dalla perdita graduale dei motoneuroni - le cellule nervose responsabili del controllo dei muscoli volontari - nel midollo spinale, portando alla debolezza muscolare. La forma più diffusa è causata da mutazioni nel gene SMN1 che fornisce istruzioni per produrre la proteina SMN, essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni.
Nell'uomo c'è un secondo gene simile a SMN1, chiamato SMN2, che sintetizza anch’esso la proteina SMN. La proteina prodotta da SMN2 di solito rimane inalterata nei pazienti SMA ed è noto che influenza il decorso della malattia, a seconda del numero di copie presenti. Ma a differenza di SMN1, solo il 15% circa della proteina ​​SMN2 è funzionale e a lunghezza intera, mentre la maggior parte di essa è tronca e instabile in quanto privata dell'esone 7 attraverso un processo chiamato splicing alternativo.

I ricercatori hanno affermato: "SMN2 è un importante modificatore della malattia perché costituisce un eccellente obiettivo per l'intervento terapeutico perché tutti i pazienti SMA conservano questo gene. Pertanto i composti e le piccole molecole in grado di aumentare l'inclusione dell'esone 7 di SMN2 o la trascrizione e la stabilità della proteina SMN hanno un grande potenziale per le terapie della SMA ".
Finora solo Spinraza (nusinersen) di Biogen, un trattamento basato su questa idea, è stato approvato per il trattamento della SMA. Nel frattempo, altri due modificatori dello splicing di SMN2 - Branaplam di Novartis e Roche e Risdiplam di Genentech - sono stati testati in studi clinici.

"Spinraza sta mostrando miglioramenti significativi nei pazienti con SMA di tipo 1 e i trattamenti durante la fase precoce della malattia hanno ottenuto i risultati migliori. Ma c'è ancora bisogno di ulteriori opzioni terapeutiche, poiché la popolazione SMA è clinicamente diversa e non tutti i pazienti rispondono in modo simile al trattamento con Spinraza ", hanno detto i ricercatori.

In questo studio il gruppo di ricerca dell'Università del Missouri e i loro collaboratori hanno valutato l'efficacia di LDN-2014, un nuovo modificatore dello splicing di SMN2, in modelli murini di SMA lieve e grave.
In primo luogo hanno osservato che gli animali con forme gravi di SMA trattati con LDN-2014 avevano livelli più elevati di proteina SMN nel cervello e nel midollo spinale rispetto ai topi trattati con una soluzione di veicolo (controllo). Tuttavia i livelli di proteina SMN erano identici nei muscoli degli animali trattati con LDN-2014- e in quelli del gruppo di controllo.

Inoltre i topi trattati con LDN-2014 sono sopravvissuti due volte più a lungo di quelli trattati con la soluzione di veicolo e la loro vita è stata più lunga del 30% rispetto agli animali non trattati. Questo aumento della sopravvivenza è stato anche accompagnato da un significativo aumento di peso e da un notevole miglioramento della forza muscolare e della funzione motoria.

Nei topi con forme più lievi di SMA, LDN-2014 ha avuto effetti simili, aumentando la loro sopravvivenza, durata della vita e peso corporeo, e migliorando la postura generale e la forza muscolare.
"Sulla base di questi studi e dei nostri risultati, proponiamo che la stabilizzazione post-traduzionale della proteina SMN possa mostrare un maggior beneficio nei modelli di topi SMA meno gravi, che potrebbero trarre beneficio associando in combinazione questo trattamento con modificatori dello splicing e oligonucleotidi antisenso per prolungare il tempo tra i trattamenti ", hanno scritto i ricercatori.

"In sintesi, concludiamo che LDN-2014 è biologicamente attivo in due importanti modelli animali di SMA, e sebbene limitato dalla sua solubilità, amplifica l’efficacia delle molecole attualmente disponibili per la SMA attraverso un meccanismo distinto", hanno concluso.

Fonte: https://smanewstoday.com/2019/02/13/new-compound-increases-smn-protein-levels/?utm_source=SMA&utm_campaign=6a411609cc-RSS_EMAIL_CAMPAIGN_NON-US_WEDNESDAY&utm_medium=email&utm_term=0_e25197f678-6a411609cc-71502405

https://www.nature.com/articles/s41598-018-38208-9

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