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Una proteina indipendente da SMN potrebbe rappresentare un valido target in combinazione con altri trattamenti per la SMA

Una proteina indipendente da SMN potrebbe rappresentare un valido target in combinazione con altri trattamenti per la SMA

Un nuovo studio suggerisce che abbassare i livelli di una proteina chiamata CHP1, insieme al trattamento Spinraza (Nusinersen) potrebbe aiutare a migliorare le risposte alla terapia in pazienti SMA.

Poiché CHP1 è indipendente dalla proteina SMN – la cui deficienza o perdita porta alla SMA – questo potrebbe rappresentare un nuovo target da utilizzarsi in combinazione con altre terapie per la SMA.

Lo studio,“CHP1 reduction ameliorates spinal muscular atrophy pathology by restoring calcineurin activity and endocytosis” è stato pubblicato nella rivista scientifica Brain.

La maggior parte delle ricerche volte a trovare potenziali terapie per la SMA si sono concentrate su un unico approccio fondamentale: aumentare i livelli della proteina SMN, poiché l’insufficienza di questa proteina è responsabile della patologia.

Attualmente, l’unico trattamento approvato per la SMA – Spinraza, della Biogen – lavora aumentando la capacità del gene SMN2 di produrre una proteina SMN completa e pienamente funzionale. Tuttavia, molti studi in pazienti SMA e in modelli animali indicano che diverse altre proteine e pathway cellulari, indipendenti da SMN, influenzano in realtà la patologia.

Sembra che manipolare i livelli di questi altri componenti possa essere un approccio terapeutico, in combinazione con le altre terapie che si concentrano sulla proteina SMN.

I ricercatori dell’Università di Colonia, Germania, hanno studiato il meccanismo in cui è coinvolta una proteina indipendente dall’SMN, chiamata plastina3 (PLS3), che si è scoperto recentemente essere un fattore fortemente protettivo contro la SMA.

Si è osservato che aumentati livelli di PLS3 proteggono bambini che hanno mutazioni nell’SMN1, simili a quelle dei loro fratelli, dalla SMA. L’effetto protettivo di questa proteina è stato verificato in vari modelli sperimentali della malattia, con animali in cui i sintomi della SMA diminuivano quando la proteina veniva sovraespressa.

I ricercatori hanno scoperto che PLS3 interagisce con un’altra proteina chiamata calcineurin–like EF-hand protein 1 (CHP1), una proteina legante il calcio coinvolta in vari processi cellulari, tra cui il trasporto cellulare e l’espressione genica. Quest’ultima è il processo tramite cui l’informazione in un gene viene utilizzata per creare un prodotto funzionante, come una proteina.

CHP1 è abbondante nel sistema nervoso centrale in sedi particolarmente rilevanti per la SMA, tra cui gli apici dei neuroni in crescita, e le giunzioni neuromuscolari – i punti di contatto tra le cellule nervose e i muscoli.

Nei modelli murini di SMA, questa proteina viene prodotta a livelli più alti del normale, suggerendo che possa giocare un ruolo nella patologia.

Soprattutto, abbassando i livelli di CHP1 nei modelli murini di SMA, è stata ripristinata la capacità dei motoneuroni di crescere.

La combinazione di un trattamento ad azione simile a quella di Spinraza con l’abbassamento dei livelli di CHP1 ha portato ad un miglioramento del 60% nella durata di vita degli animali, paragonato a quelli a cui è stato dato solo il trattamento simile a Spinraza.

La riduzione di CHP1 ha contribuito a migliorare l’impulso elettrico ai muscoli, ha aumentato la grandezza e la maturazione delle giunzioni neuromuscolari e la grandezza delle fibre muscolari.

Le analisi molecolari suggeriscono che CHP1 e PLS3 lavorino insieme in un processo cellulare chiamato endocitosi, un pathway utilizzato dalle cellule per trasportare molecole.

Questo processo è fondamentale per la comuncazione tra motoneuroni e muscoli, e difetti nelll’endocitosi sembrano contribuire alla SMA.

La riduzione dei livelli di CHP1 ha revertito difetti dell’endocitosi nei motoneuroni del topo SMA. Per questo, i ricercatori ipotizzano che abbassare i livelli di CHP1 possa aiutare a ridurre i sintomi della SMA andando a recuperare parte del normale processo di endocitosi.

“Abbiamo dimostrato che la riduzione di CHP1 potrebbe essere un target terapeutico indipendente da SMN, per una terapia combinatoria della SMA” hanno scritto.

Questo approccio potrebbe anche essere valido per altre patologie neurodegenerative , in quanto difetti nell’endocitosi sono preseni anche in patologie come la malattia di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Fonte: https://smanewstoday.com

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