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Congresso CureSma 2016

Congresso CureSMA; 16-18 Giugno 2016, Anaheim, CA, US.
Relazione di Bottai Daniele

Come lo scorso anno vi presento la relazione sul congresso CureSma che si è tenuto a fine Giugno negli US.
Anche questo anno il congresso è stato da record, questa informazione ve la do non tanto ai fini statistici ma per farvi capire quanto sia l’interesse da parte della comunità scientifica internazionale alla SMA. Il Congresso, il più numeroso come partecipanti (ricercatori) negli ultimi 10 anni, ha visto la presenza di numerosi luminari del campo della SMA tra i quali, ovviamente Arthur Burghes, Christine Beattie, Eduardo Tizzano, Kathrin Swoboda, Rashimi, Kothary, Mark Rich, Duglas Kerr, Adrian Kraimer, Bryan Kaspar e Brunilde Wirth, Thomas Crawford, ed in particolare Judith Melki che fu la prima ad identificare i geni SMN e che ha fatto una presentazione sulla storia della sua scoperta.
Come ho fatto lo scorso anno di seguito vi descriverò, e proverò a schematizzare, gli interventi più interessanti. Quest’anno vi mostrerò esclusivamente studi clinici ma voglio dividere questa relazione in due parti principali ovvero una parte che riguarda la storia naturale della malattia cioè tutti quegli studi che sono volti a porre dei riferimenti clinici sulla patologia. Riferimenti che possono andare dal peso, alla forza muscolare alla presenza di sostanze (marcatori o markers) che possono indicarci se un trattamento è o meno efficace.
Infine nella seconda parte descriverò gli studi clinici su vari farmaci che sono in atto.

NATURAL HISTORY
Risultati longitudinali da NeuroNEXT SMA studio di biomarkers in neonati.
Stephen Kolb et al

Obiettivo:
Questo studio prospettico ha valutato biomarcatori da utilizzare per studiare bambini con l'atrofia muscolare spinale (SMA) allo scopo di capire se dopo trattamento farmacologico questi marcatori sono predittivi di un miglioramento della patologia.
Metodi:
Studio prospettico multi-centro della storia naturale per il reclutamento di neonati (fino a 6 mesi di età sia malati di SMA che sani. Il reclutamento è avvenuto in 14 centri all'interno della Rete Nazionale per l'Eccellenza nel NINDS e viene chiamato Neuroscienze Clinical Trials (NeuroNEXT).
Il trial si prefigge di studiare:
Funzione motoria tramite scale motorie, analisi elettrofisiologica, proteine e biomarcatori sia ematici che di altri tessuti.
Risultati:
Il reclutamento è iniziato a Novembre 2012 ed è terminato a Settembre 2014. Sono stati reclutati 26 bambini SMA e 27 sani, ne sono state inizialmente valutate le caratteristiche demografiche.
Successivamente ne è stata valutata la funzione motoria tramite il test per la valutazione motoria nei neonati (TIMPSI) e il Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) che hanno indicato significative differenze tra la neonati SMA e quelli sani.
E’ stato inoltre studiato l’Ulnar compound muscle action potential amplitude (CMAP) che era notevolmente più basso nei neonati SMA (1.4 ± 2.2 mV) rispetto ai controlli (5.5 ± 2.0 mV) e l’Electrical impedance myography (EIM) che era significativamente più alta nei bambini SMA rispetto ai controlli.
I bambini SMA inoltre avevano livelli ematici di mRNA di SMN più bassi rispetto ai sani e inoltre molte proteine plasmatiche erano alterate rispetto ai sani.
Questo studio è molto importante poiché getta le basi per poter effettuare dei confronti tra bambini non trattati che rappresenteranno la natural history e quelli che saranno sottoposti a diverse tipologie di trattamento e potrà essere usato in futuro per comparazioni.

Risultati intermedi di uno studio clinico di fase 2 di Nusinersen nei pazienti con forma infantile della atrofia muscolare spinale
Richard Finkel et al.
Gli ASO sono dei nucleotidi (sequenze simili al DNA) antisenso in grado di legare l’RNA e modificarne le peculiarità permettendo nel caso specifico della SMA una maggiore produzione di proteina FL-SMN2 (Full length).
Alcuni analoghi dei nucleotidi sono usati come farmaci. Il meccanismo di funzionamento può essere così descritto: l’ASO entra per endocitosi (cioè tramite vescicole) nella cellula, poi esce dall’endosoma va nel citoplasma ed entra nel nucleo. A questo punto si lega al pre-mRNA dove facilita l’inclusione dell’esone 7.
E’ stato ampiamente dimostrato che nel gene SMN2 esiste un elemento in prossimità dell’esone 7 dove si possono legare delle molecole regolatrici come le hnRNP (pettine giallo) che svolge una funzione di repressore ovvero inibisce la inclusione di questo esone 7 nell’mRNA. L’azione dell’ASO (pettine nero) sposta l’hnRNP e consente l’inclusione dell’esone 7.
Sponsor: Biogen
Collaboratore: Ionis Pharmaceuticals, Inc.
L'obiettivo primario dello studio è quello di esaminare l'efficacia di dosi multiple di Nusinersen somministrata per via intratecale nel prevenire o ritardare il decesso o la necessità di un intervento delle vie respiratorie nei bambini con SMA geneticamente diagnosticata e presintomatica. Gli obiettivi secondari di questo studio sono di esaminare gli effetti di Nusinersen nei neonati affetti da SMA geneticamente diagnosticato e presintomatico.
Eleggibilità
Età ≤ 6 settimane a prima dose
Delezione o mutazione di SMN1 documentata presenza di 2 o 3 copie di SMN2.
CMAP ≥ 1 mV basale.
Età gestazionale di 37 a 42 settimane (34 a 42 settimane per i gemelli).
Somministrazione intratecale ai giorni 1, 15, 90, 270.
Dosaggi da 1, 3, 6 e 9 mg di Nusinersen
Obiettivo: valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti clinici di Nusinersen (ISIS-SMNRx) in pazienti con insorgenza infantile dell’atrofia muscolare spinale (SMA).
Venti partecipanti (4 in una coorte-dose più bassa, 16 in una coorte a più alto dosaggio) sono stati arruolati.
Per 3 partecipanti deceduti è stata approntata una autopsia per valutare la farmacodinamica del farmaco.
Risultati:
A partire da una analisi ad interim effettuate nel mese di agosto 2015, lo studio è in corso da 22 mesi.
Nusinersen è stato ben tollerato, con problemi di sicurezza individuati limitati.
Sedici dei 19 partecipanti nella popolazione valutabile sono ancora in vita (età media 22 mesi) e dimostrano un significativo miglioramento dei punteggi motori funzionali (Chop intend, CHILDREN’S HOSPITAL of PHILADELPHIA INFANT TEST OF NEUROMUSCULAR DISORDERS) il cui massimo punteggio possibile è 64. Lo score della natural history che per i pazienti SMA diminuisce con l’età è aumentato di 22 punti a 26 mesi (di età media), in vari aspetti come:
controllo della testa (10 partecipanti),
rotolamento (9 partecipanti),
seduta (6 partecipanti),
Ci sono inoltre anche miglioramenti in elettrofisiologia neuromuscolare (CMAP) rispetto al basale e ai dati di storia naturale pubblicati.
I dati di farmacodinamica sostengono il fatto che la somministrazione del farmaco aumenta i livelli di full-length SMN2 mRNA e dei livelli di proteina SMN in neuroni bersaglio.

Studio di fase 2 dell’oligonucleotide antisenso Nusinersen in neonati affetti da SMA.
Enrico Bertini et al
NURTURE è uno studio clinico multicentrico di fase 2 o per valutare l'efficacia del farmaco sperimentale, ISIS-SMNRx, (ISIS 396.443) (Nusinersen) nei neonati pre-sintomatici che hanno una diagnosi genetica di atrofia muscolare spinale (SMA).
Qual è lo scopo di questo studio?
Con NURTURE si vuole valutare l'efficacia del farmaco (se il trattamento precoce con Nusinersen, prima che i segni della malattia siano evidenti, potrebbe ritardare o impedire lo sviluppo della malattia e dei suoi sintomi) e per investigare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di Nusinersen.
Lo studio NURTURE durerà circa 2,5 anni e si prevede l'iscrizione fino a 25 bambini da più centri clinici partecipanti in tutto il mondo (Stati Uniti, Europa, Medio Oriente, Sud America e Asia Pacifico). Nello studio NURTURE, tutti i partecipanti al processo riceveranno il farmaco sperimentale Nusinersen.
Reclutamento pazienti: 25
Data di inizio: Maggio 2015
Data completamento studio: Aprile 2020
Criteri di inclusione principali:
Età ≤ 6 settimane a prima dose
Delezione o mutazione di SMN1 presenza di 2 o 3 copie (SMN2).
CMAP ≥ 1 mV basale.
Età gestazionale di 37 a 42 settimane (34 a 42 settimane per i gemelli).
Criteri di esclusione principali:
Ipossiemia (saturazione di ossigeno <96% sia da sveglio o che addormentato senza ossigeno supplementare o supporto respiratorio).
Misure di esito primarie:
Età alla morte o all’intervento respiratorio (è definito come la ventilazione invasiva e non invasiva per ≥ 6 ore / giorno di continuo per 7 o più giorni o tracheostomia)

Studio intermedio di fase 1 di efficacia e sicurezza per AAV9-SMN
Gruppi di Kaspar e Mendel, presentazione di Mendel
Anche questo anno il Prof. Mandel ha presentato i risultati relativi al trattamento di pazienti SMA presintomatici con AAV9-SMN.
Come vi ho già riferito lo scorso anno alcuni adenovirus sono in grado di infettare esclusivamente in sistema nervoso centrale. Partendo da questo presupposto il Prof. Kaspar un po’ di tempo fa ha messo a punto un sistema di trasporto che permette di inserire il gene SMN sano nel genoma di un individuo malato di modo tale che ci sia una completa sostituzione ed il ripristino della funzionalità del genoma, per lo meno per quel che riguarda il gene SMN1. Il Prof. Kaspar ha poi fatto un esteso lavoro preclinico su modelli animali allo scopo di dimostrare la sicurezza di questo virus. E’ poi subentrato il Prof. Mandel e nel 2014 è iniziato uno studio clinico di fase 1/2 (NCT02122952) che dovrebbe completarsi nel Giugno 2017. Il primo goal di questo studio è la sicurezza ma viene e verrà valutata anche l’efficacia. Lo studio verrà condotto su pazienti SMA1.
Questo studio verrà fatto tramite somministrazione endovenosa ciò comporta ovviamente l’utilizzo di grosse quantità di virus e anche un interessamento di tutti gli organi e tessuti non solo quello nervoso cosa che accadrebbe se il trattamento venisse fatto per iniezione nei ventricoli cerebrali. Tanto per riassumere il lavoro sono stati messi in opera due gruppi:uno a bassa dose di virus (6.7 X 1013 vvg/kg) e uno a dose alta (2.0 X 1014 vg/kg). I pazienti sono stati monitorati da un punto di vista ematico, a livello sierico e di risposta immunologica al virus. Successivamente i pazienti saranno spostati in un programma di monitoraggio per i successivi 15 anni.
Lo studio è tuttora in atto ma non ci sono ulteriori reclutamenti di pazienti.
Eleggibilità:
• Età inferiore ai 9 mesi;
• Diagnosi di SMA in base a studi di mutazione,
• Inizio della patologia dalla nascita fino ai 6 mesi,
• Ipotonia.
Coloro che abbiano un’a infezione virale in atto, supporto ventilatorio invasivo, o che abbiano un titolo di anticorpi contro AAV9 > di 1:50 verranno esclusi.
Per ora sono stati trattati 15 pazienti, 3 a dose più bassa e 12 a dose più alta.
La somministrazione è durata un’ora.
Fondamentalmente il Prof. Mandel ha fatto vedere i films video che ci aveva mostrato a Bologna Kaspar nel 2015.
La cosa interessante è che facendo un confronto con la natural history c’è un netto miglioramento della sopravvivenza ovvero tutti i bambini di 25 mesi trattati a bassa dose sono ancora tutti vivi con un CHOP intend che è aumentato di 8,7 punti (importante perché normalmente nei bambini SMA 1 diminuisce con l’età.
I bambini trattati con la dose più alta hanno oggi in media 31 mesi, il CHOP intend è aumentato di 19.2 punti e due pazienti hanno raggiunto 64 che è il massimo.
Nessuno dei pazienti ha necessitato del supporto polmonare

CK-2127107, attivatore selettivo del complesso di troponina muscolare delle fibre muscolari scheletriche di pazienti SMA
Stacy Rudnicki et al.
In collaborazione con Astellas, Cytokinetics ha sviluppato CK-2127107 (CK-107), un attivatore della troponina muscolare scheletrica come un potenziale trattamento per le persone affette da SMA e/o di altre malattie associate con disfunzione, debolezza, e/o di affaticamento muscolare.
CK-2127107, un candidato farmaco, che ha la capacità di rallentare il tasso di rilascio del calcio dal complesso della troponina (proteina importante per la contrazione muscolare) delle fibre muscolari scheletriche veloci. Il suo scopo è quello di migliorare la funzione muscolare e le prestazioni fisiche nelle persone affette da SMA.
CK-2127107 ha superato vari (5) studi clinici di fase 1 in volontari sani, per valutarne la sicurezza, la tollerabilità, la biodisponibilità, farmacocinetica, farmacodinamica e adesso è iniziato un trial clinico di fase 2.
Questo è il primo studio di fase 2 è condotto in pazienti SMA ed è stato progettato per valutare l'effetto di 8 settimane di trattamento di CK-2127107 studiando la funzione muscolare in pazienti ambulanti e non. La concentrazione plasmatica di CK-2127107 viene misurata in punti temporali selezionati durante il corso del trattamento allo scopo di farne uno studio farmacocinetico.
Il trial è in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, dose multipla. Lo studio è iniziato il 23 Dicembre 2015 e terminerà a Dicembre 2016.
Verranno valutate le funzionalità muscolari scheletriche sia dei muscoli deputati alla locomozione che quelli importanti per la respirazione.

Farmaco: CK-2127107 150 mg
Farmaco: Placebo
Farmaco: CK-2127107 450 mg

Coorte sperimentale 1/Non-Ambulatori/CK-2127107/Placebo
Età ≥ 12 anni SMA II e III randomizzati 2:1.
Somministrazione di singola dose il primo giorno e doppia dose per le restanti 8 settimane:
Farmaco: CK-2127107 150 mg
Farmaco: Placebo

Coorte sperimentale 2/Non-Ambulatori/CK-2127107/Placebo
Età ≥ 12 anni SMA II e III randomizzati 2:1.
Somministrazione di singola dose il primo giorno e doppia dose per le restanti 8 settimane:
Farmaco: CK-2127107 450 mg
Farmaco: Placebo

Coorte sperimentale 2/Ambulatori/CK-2127107/Placebo
Età ≥ 12 anni SMA III e IV randomizzati 2:1.
Somministrazione di singola dose il primo giorno e doppia dose per le restanti 8 settimane:
Farmaco: CK-2127107 450 mg
Farmaco: Placebo.
I risultati non sono ancora disponibili.

Il farmaco RG7800, un modificatore dello splicing che aumenta i livelli proteici di SMN2.
Heidemarie Kletzl et al
R7800 è una molecola che è in grado di far includere l’esone 7 nel trascritto SMN2 sviluppata da Roche.
Nel novembre 2014 Roche ha iniziato uno studio di fase 1b/2a (Moonfish), basandosi sui risultati convincenti ottenuti sia su volontari sani che su animali. Questi ultimi hanno permesso di fare una valutazione farmacocinetica ovvero di come cambiano le caratteristiche del farmaco nel tempo dopo la somministrazione.
La somministrazione di questo farmaco è orale quindi decisamente semplice. Nello studio di tipo 1 (sicurezza), effettuato in Olanda, la dose variava 0,5 a 90 mg, somministrata a soggetti sani tra i 23 e 45 anni di età. Il farmaco è risultato sicuro e ben tollerato, gli unici effetti collaterali erano mal di testa, mal di schiena, sintomi simil-influenzali. La vita media di questo farmaco è di circa 120 ore, che permette una somministrazione ogni 2 settimane, ed un picco dopo 6-8 ore. A livello ematico in questi individui sani i livelli di SMN2 a piena lunghezza aumentava a discapito di quello che non aveva inserito l’esone 7.
Nel mese di Aprile 2015 lo studio è stato sospeso in quanto è stata osservata una problematica oculare relativamente grave in un trial preclinico su animali. La US Food and Drug Administration (FDA) d'accordo con la Roche ha collocato il trial Moonfish in stato di attesa clinica.
Nonostante la sospensione i pazienti hanno ben tollerato il trattamento per 12 settimane (somministrazione orale 10 mg/giorno) e questi sono stati sottoposti a studi per verificare i livelli di farmaco a livello ematico che raggiunge un livello costante dopo 4 settimane di trattamento e i livelli di mRNA di SMN2FL e SMN2Δ7 cambiano e il del rapporto SMN2FL/SMN2Δ7 sale di tre volte. Invece i livelli di proteina SMN aumenta di due volte.

Ottimizzazione di una serie di isozazoli per il trattamento della SMA.
Kevin Hodgetts et al.
Ovvero come costruire delle potenziali nuove molecole per il trattamento della SMA.
Centinai di migliaia di molecole sono state prima testati in vitro, alcune di queste erano capaci di aumentare li livelli di SMN2 full length.
Queste sostanze sono in grado di aumentare i livelli di FLSMN2 in vitro. Allo scopo di migliorare la farmacocinetica di questi farmaci sono state introdotti dei cambiamenti nelle molecole. Inoltre sono state fatte analisi su modelli animali per capire come questi farmaci siano stabili e se, come e quanto velocemente vengono eliminati dall’organismo. Inoltre i cambiamenti sono stati fatti per far si che queste molecole raggiungano il SNC dopo somministrazione per os

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