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Isis: risultati dello studio di fase 2

Isis Pharmaceuticals rende noti i dati dello studio di fase 2 con ISIS-SMNRxsu neonati e bambini con Atrofia Muscolare Spinale.
È attualmente in atto l’arruolamento di neonati per lo studio di fase 3, chiamato ENDEAR; lo studio di fase 3, chiamato CHERISH, su bambini con SMA inizierà, nel rispetto dei tempi previsti, entro la fine dell’anno.

Durante il 19º congresso dell’International World Muscle Society (WMS) tenutosi il 10 ottobre 2014 a Berlino, Germania, Isis Pharmaceuticals ha reso noto un aggiornamento sullo studio di fase 2 con ISIS-SMNRxsu neonati e bambini con Atrofia Muscolare Spinale.

"Sono incoraggiato dalla totalità dei dati presentati oggi, che mostrano che l’età media libera da eventi dei neonati SMA in entrambe le coorti dello studio (6 mg e 12 mg) reggono bene il confronto con ciò che è stato osservato in un recente studio della storia naturale della malattia.

Questi dati combinati con il profilo di sicurezza e tollerabilità osservato fino ad oggi supportano il mio entusiasmo per valutare ulteriormente ISIS-SMNRxin uno studio di fase 3 in neonati con SMA di tipo I", ha detto Richard Finkel, M.D., Direttore della Divisione di Neurologia, Dipartimento di Pediatria del Nemours Children's Hospital. "Spesso i neonati con la SMA di tipo I soccombono alla morte prematura a causa della progressiva debolezza dei muscoli responsabili della respirazione e dell’alimentazione. Nello studio della storia naturale della malattia PNCR, di cui ero il capo investigatore, in un gruppo di pazienti non trattati simili a quelli dello studio di fase 2 di Isis, l'età media libera da eventi è stata di 10,5 mesi, mentre meno del 20% dei pazienti privi di eventi raggiungeva i 18 mesi di età. Oltre ai dati positivi sulla sopravvivenza libera da eventi, sono stati osservati incrementi sostanziali e persistenti della funzione muscolare, come misurato dalla CHOP INTEND e dalla Hammersmith Infant Neurological Examination nei neonati trattati con ISIS-SMNRxfino a 9 mesi di studio. Questo è un dato importante, perché in generale, bambini con la SMA di tipo I hanno un declino nel corso del tempo delle funzioni motorie che si riflette nei punteggi ottenuti con questi test. "

Dati sulla sopravvivenza priva di eventi dello studio di fase due in neonati con SMA

Nello studio di fase 2 su neonati con SMA sono stati trattati 20 neonati, 4 dei quali con la somministrazione di 6 mg del farmaco e 16 con 12 mg. Al 2 settembre 2014, data di questo aggiornamento, la Per Protocol Efficacy Populations (PPEP) (numero di pazienti che ha completato il ciclo di tre dosi all’interno dello studio) era costituita da 4 pazienti nella coorte da 6 mg e 12 pazienti in quella di 12 mg.

Nella coorte da 6 mg:

    Nessun paziente ha avuto un evento (morte o ventilazione permanente) fino ad aprile 2014. Al 2 settembre 2014 sono stati registrati due eventi (una morte accidentale e una ventilazione permanente).
    Il 7 aprile 2014 Isis aveva riportato un’età media priva di eventi di 14 mesi nei neonati all’interno della PPEP. L’età media priva di eventi al 7 settembre 2014 nei neonati di questo gruppo è adesso di 16.3 mesi.

Nella coorte da 12 mg:

    La somministrazione alla coorte da 12 mg è iniziata cinque mesi dopo l’inizio della somministrazione alla coorte da 6 mg. Di conseguenza questo secondo gruppo ha partecipato allo studio per un tempo più breve rispetto all’altro gruppo. Al 7 aprile 2014 la PPEP contava 7 neonati. Al 2 settembre 2014 contava 12 neonati, più altri 5 entrati più recentemente nello studio.
    Il 7 aprile 2014 Isis aveva riportato un’età media priva di eventi di 9.6 mesi nei neonati all’interno della PPEP. L’età media priva di eventi al 7 settembre 2014 nei neonati di questo gruppo è adesso di 13.8 mesi.
    L’età media priva di eventi dei 12 neonati all’interno della PPEP al 2 settembre 2014 è di 11.6 mesi. Di questi 12 neonati 9 non necessitano di ventilazione permanente.
    Al 2 settembre 2014 sono stati riportati quattro eventi (una ventilazione permanente e tre decessi causati da infezioni respiratorie) nei 16 bambini della coorte da 12 mg.

Incrementi della forza muscolare nello studio con neonati SMA

In questo studio è stata valutata la funzione muscolare. È stato osservato un incremento della funzione muscolare nei neonati in entrambe le coorti usando il Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND), un test per la valutazione motoria usato in modo specifico per i neonati con SMA.

    Sono stati riportati incrementi nel CHOP INTEND nella maggior parte dei neonati all’interno dello studio. I neonati di entrambe le coorti messe assieme mostrano un incremento medio di 9.3 punti.
    I neonati della coorte da 12 mg mostrano un incremento medio di 11.7 punti.

Le tappe dello sviluppo motorio sono state inoltre esaminate usando la sezione Motor Milestones della Hammersmith Infant Neurological Examination: 14 su 16 neonati delle due PPEP combinate hanno mostrato miglioramenti delle acquisizioni motorie.

Il profilo di sicurezza e di tollerabilità di ISIS-SMNRxa oggi suggeriscono un ulteriore sviluppo. Al 2 settembre 2014, 20 neonati sono stati trattati con entrambi i dosaggi di 6 mg o 12 mg per un totale di 67 iniezioni intratecali. La procedura della puntura lombare è stata ben tollerata e si è mostrata essere fattibile. In tutte le somministrazioni non c’è stato nessun grave evento avverso correlabile al farmaco. La maggior parte degli eventi avversi sono stati piccoli o moderati e non correlabili al farmaco. Non ci sono stati cambiamenti nel profilo di sicurezza con la ripetizione del trattamento.

Dati clinici sul meccanismo d’azione di ISIS-SMNRx

Oggi Isis ha annunciato i risultati delle analisi di campioni di midollo spinale estratti da alcune autopsie: ISIS-SMNRxsi è distribuito in tutto il sistema nervoso centrale. Inoltre i risultati delle analisi dei tessuti dei neonati trattati con ISIS-SMNRxhanno mostrato una maggiore quantità di mRNA per SMN2 full length e di proteina SMN full length rispetto ai tessuti dei neonati non trattati.

Le analisi sono state condotte su campioni di tessuto prelevato da 3 neonati che hanno ricevuto tre o più dosi di ISIS-SMNRxe sono stati comparati con campioni di tessuto di 4 neonati SMA non trattati e 3 neonati sani di un’età simile.

    Le analisi dei tessuti del midollo spinale hanno mostrato che la concentrazione di ISIS-SMNRxè maggiore della concentrazione che risulta nell’attività biologica in studi su animali. ISIS-SMNRxè stato ritrovato in segmenti multipli del midollo spinale, nel cervello e nei motoneuroni.
    Sono stati osservati maggiori livelli di mRNA per SMN2 full-length nei campioni di midollo spinale e di cervello trattati con ISIS-SMNRxrispetto ai campioni non trattati.
    È stata osservata una maggiore quantità di proteina SMN nel midollo spinale dei pazienti trattati rispetto a quelli non trattati.
    La proteina SMN è stata osservata nei neuroni dei tessuti nei quali era presente ISIS-SMNRx.

“I risultati presentati oggi costituiscono un profilo incoraggiante per una potenziale nuova terapia per i pazienti con SMA”, continua il Dr. Finkel. “La consistenza delle osservazioni della sopravvivenza priva di eventi, delle scale di misurazione, combinate con i dati clinici a sostegno del meccanismo di azione di ISIS-SMNRx, creano una forte base per continuarne la valutazione”.

“È incoraggiante il fatto che siamo stati in grado di valutare sia la distribuzione di ISIS-SMNRxnei tessuti del midollo spinale e dei motoneuroni, sia i livelli di proteina SMN full length nel midollo spinale dei neonati trattati. Abbiamo avuto la fortuna di avere accesso a questi campioni di tessuto e siamo grati alle famiglie che ci hanno permesso di usarli per far progredire lo studio del farmaco. L’accesso a questi tessuti ci ha permesso di confermare quello che abbiamo osservato in un precedente studio preclinico: ISIS-SMNRxè ampiamente distribuito in tutto il sistema nervoso centrale dei neonati trattati. Siamo inoltre lieti di osservare che i livelli di ISIS-SMNRxnei tessuti prelevati dai neonati trattati siano superiori a quelli presenti nella normale attività biologica nei nostri studi su animali. Siamo anche incoraggiati dai maggiori livelli di mRNA di SMN2 full-length e degli aumenti proporzionali della proteina SMN” ha dichiarato C. Frank Bennett, Ph.D., vice presidente senior di ricerca presso Isis Pharmaceuticals.

Risultati dello studio di fase 2 su bambini con SMA

Nello studio aperto attualmente in corso su bambini con SMA sono stati misurati incrementi nei punteggi della funzione muscolare tramite la Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) nei pazienti trattati con dosi multiple di ISIS-SMNRx. Come precedente riportato al 7 aprile 2014, i bambini appartenenti alle coorti da 3 mg, 6 mg e 9 mg hanno raggiunto un incremento di 1.5, 2.3 e 3.7 punti rispettivamente, nove mesi dopo la prima dose (sei mesi dopo l’ultima dose). Ulteriori valutazioni hanno mostrato che queste osservazioni intermedie hanno continuato ad aumentare per un periodo esteso dopo la somministrazione dell’ultima dose. L’incremento rispetto al punto di to di 1.7, 3.2 e 2.3 punti rispettivamente, da otto a tredici mesi dopo l’ultima dose.

Sono stati osservati miglioramenti anche in due test funzionali aggiuntivi da otto a tredici mesi dopo l’ultima dose nel Six Minute Walk test (6MWT) e l’Upper Limb Mobility (ULM) test. Nel 6MWT, eseguito in ambulatorio su 10 bambini, è stato osservato un incremento medio di 24. 4 m da dodici a sedici mesi dopo la visita iniziale, mentre una precedente misurazione eseguita al nono mese mostrava un incremento di 22,7 m. Con il test ULM è stato osservato un incremento medio di 3.1 punti da undici a sedici mesi dopo la visita iniziale, mentre la precedente misurazione eseguita al nono mese mostrava un incremento di 2.3 punti.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di ISIS-SMNRxcontinua a supportare ulteriori sviluppi. Alla data del 2 settembre 2014, 56 bambini risultano sottoposti a dosaggi da 1 mg al 12 mg di ISIS-SMNRx. La maggior parte di questi bambini ha ricevuto dosi multiple del farmaco e in totale sono state somministrate 183 dosi. La procedura per la puntura lombare nei bambini SMA è stata ben tollerata e si è dimostrata fattibile. In tutti i bambini trattati non ci sono stati importanti eventi avversi correlati al farmaco. La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati e non correlati al farmaco. Non ci sono stati cambiamenti nel profilo di sicurezza con dosi ripetute di ISIS-SMNRx.

ISIS-SMNRx

ISIS-SMNRxè progettato per alterare lo splicing del gene SMN2 e incrementare la produzione di un’integra proteina SMN funzionale. La Food and Drug Administration ha concesso lo status di farmaco orfano e la Fast Track Designation a ISIS-SMNRxper il trattamento dei pazienti con SMA. Isis sta attualmente collaborando con Biogen Idec per sviluppare e potenzialmente commercializzare il composto in fase di sperimentazione per il trattamento di tutti i tipi di SMA.

Traduzione a cura di Michela Policella

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