Ricerca

Meccanismi cellulari che precedono la morte dei motoneuroni nella SMA

Presso l’Istituto di bioscienze e biorisorse del Consiglio nazionale delle ricerche (Ibbr-Cnr) di Napoli è stato condotto uno studio per analizzare in vivo i meccanismi cellulari che precedono la morte dei neuroni nell’Atrofia Muscolare Spinale. Gli studi sono stati condotti su Caenorhabditis elegans, un animale invertebrato spesso utilizzato come organismo modello per lo studio della biologia dello sviluppo e dell’apoptosi.

Benché il gene responsabile della SMA, il gene SMN1, sia stato identificato 20 anni fa, è sempre stato difficile investigare i suoi effetti in vivo. Di conseguenza numerose domande riguardo le sue funzioni cellulari e molecolari non hanno ancora avuto risposta.

Per questo motivo presso l’Ibbr-Cnr di Napoli è stato sviluppato un modello di Caenorhabditis elegans definito “smn-1 loss-of-function” (privo cioè della funzione del gene smn-1) usando una specifica strategia a interferenza dell’RNA, una tecnica di silenziamento dell’espressione genica selettiva per i motoneuroni. Questo modello animale così modificato presenta le caratteristiche tipiche della SMA, con una degenerazione dei motoneuroni dipendente dall’età e una riduzione della motilità. La degenerazione dei motoneuroni conduce successivamente alla morte di queste cellule (apoptosi). Lo studio dimostra infatti che i geni per la normale apoptosi cellulare sono coinvolti nella morte neuronale mediata da smn-1.

In questo studio è stato dimostrato che il gene smn-1 di C. elegans e il gene SMN1 umano sono intercambiabili: attraverso l’inserimento del gene umano in C. elegans privo di smn-1 è possibile prevenire la morte dei neuroni. Questo è dovuto al fatto che esiste un alto livello di conservazione della sequenza genica (36%) e ciò permette una conservazione funzionale tra i due geni che, per questo motivo, vengono definiti ortologhi (geni che, in organismi diversi, codificano per le stesse proteine).

Plastin3 è una proteina che ha un effetto protettivo nella SMA: in alcuni studi è stato dimostrato che alti livelli di espressione di questa proteina sono correlati a sintomi clinici più lievi. Inoltre ulteriori studi su diverse specie animali suggeriscono che Plastin3 possa modificare le funzioni di SMN. Il gene plst-1 di C. elegans codifica per una proteina simile a Plastin3; generando una mutazione “plst-1 loss-of-function” (eliminando quindi l’attività di questo gene) è stato dimostrato che la perdita di plst-1 agisce come enhancer (fattore di intensificazione) per la degenerazione dei motoneuroni indotta dall’inibizione di smn-1. Questo risultato indica che Plastin3 gioca un ruolo nella prevenzione della morte neuronale in vivo, e che esistono interazioni genetiche tra essa e smn-1.

Infine è stato osservato che il trattamento con acido valproico, farmaco già impiegato in precedenti trials clinici su pazienti con SMA, ha un effetto protettivo in differenti modelli di degenerazione neuronale se somministrato con un determinato dosaggio.

Fonte: hmg.oxfordjournals.org

Libera traduzione di Michela Policella per ASAMSI

 

 

CHI SIAMO

logo default

Associazione per lo Studio delle Atrofie Muscolari Spinali Infantili

Codice fiscale: 03953480377

RESTIAMO IN CONTATTO

FacebookLinkedinInstagramYouTube

NEWSLETTER