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Risdiplam può arrestare la compromissione motoria nei pazienti SMA

Il trattamento sperimentale risdiplam (RG7916) ha migliorato la funzione motoria in pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1, 2 o 3, in base ai risultati preliminari della prima parte di due studi clinici in fase 2/3.

Risdiplam, sviluppato da Roche e Genentech in collaborazione con PTC Therapeutics e SMA Foundation, è un trattamento orale, da assumere una volta al giorno, progettato per aumentare la produzione di SMN, la proteina che è gravemente carente nei pazienti SMA.

Questa piccola molecola è pensata non solo per bypassare la barriera emato-encefalica e raggiungere efficacemente il sistema nervoso centrale, ma anche per essere distribuita in tutto il corpo, il che può essere un approccio più efficace.

Risdiplam è un modificatore dello splicing: ciò significa che può cambiare il modo in cui le molecole di pre-mRNA vengono “modificate” in modo da produrre un mRNA full-lenght in grado di codificare per la proteina SMN funzionale.

Due studi multicentrici, divisi in due parti, di fase 2/3, denominati FIREFISH (NCT02913482) e SUNFISH (NCT02908685), stanno valutando i benefici terapeutici di risdiplam in pazienti con diversi tipi di SMA. La prima parte di questi studi è stata progettata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e il profilo farmacologico di diversi dosaggi di risdiplam al fine di identificare la dose ottimale per la seconda parte, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia della dose selezionata.

All'inizio di quest'anno, i risultati della prima parte di questi studi hanno mostrato che il trattamento con risdiplam aumentava i livelli di proteina SMN nei pazienti SMA.

I risultati funzionali preliminari della prima parte di questi studi sono stati presentati all'inizio di questo mese al Congresso annuale della World Muscle Society a Mendoza, in Argentina.

I risultati di FIREFISH sono stati presentati in un poster scientifico: "FIREFISH: Risdiplam (RG7916) migliora la funzione motoria nei bambini con SMA di tipo 1".

In questo studio i ricercatori hanno somministrato risdiplam una volta al giorno a 21 bambini di età compresa tra 1 e 7 mesi con SMA di tipo 1, la forma più grave della malattia. I bambini di questa età di solito non mostrano un miglioramento motorio nel tempo, ma piuttosto mostrano spesso un peggioramento e hanno una sopravvivenza ridotta. L'età media alla prima dose era di 6,7 mesi e la durata media del trattamento è stata di 9,5 mesi.

Al 7 settembre 2018, 19 bambini erano ancora vivi - tre di loro avevano più di 2 anni – e i due decessi non sono stati considerati correlati alla terapia. Nessuno dei bambini ha avuto bisogno di ventilazione continuativa o ha perso la capacità di deglutire.

Inoltre, molti dei 14 bambini trattati per otto mesi hanno raggiunto diversi traguardi motori - valutati attraverso il modulo 2 di Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - come tirare calci (7 neonati o 50%), stare seduti con o senza supporto (6 bambini, o 43%), tenere la testa in posizione eretta (6 bambini, o 43%) e rotolamento laterale (4 bambini, o 29%).

Si segnala che dei 6 bambini che erano in grado di sedersi con o senza supporto, 3 hanno raggiunto la seduta non assistita, qualcosa che i bambini SMA1 non raggiungono mai considerando la storia naturale della SMA.

Dopo otto mesi di trattamento, la variazione media nel punteggio CHOP-INTEND - una misura delle capacità motorie che va da 0 a 64, dove 0 significa nessuna risposta - in questi bambini era di 16 punti, con il 93% di essi che mostrava un miglioramento di quattro punti e il 57% un punteggio superiore a 40.

Tra gli effetti collaterali più comuni vi sono stati febbre (52,4%), diarrea (26,8%) e infezioni del tratto respiratorio superiore (19%), mentre 10 bambini (47,6%) hanno avuto almeno un evento avverso grave.

"Siamo molto incoraggiati da questi dati che mostrano che i neonati trattati con risdiplam sopravvivono e raggiungono traguardi di sviluppo oltre la storia naturale di questa devastante malattia", ha detto in un comunicato stampa Sandra Horning, MD, chief medical officer di Roche e responsabile dello sviluppo globale del prodotto.

I risultati dello studio SUNFISH randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, con 51 pazienti SMA di tipo 2 o 3 (forme più lievi della malattia) di età compresa tra 2 e 25 anni sono stati presentati in un altro poster, intitolato "SUNFISH Part 1: Il  trattamento con Risdiplam (RG7916) porta un aumento prolungato dei livelli di proteina SMN ed un miglioramento della funzione motoria in pazienti con SMA di tipo 2 o 3 ".

35 pazienti sono stati randomizzati a ricevere risdiplam per almeno un anno e la funzione motoria di 30 di loro è stata valutata utilizzando la Motor Function Measure (MFM) -32 - una scala validata per valutare la funzione motoria nelle malattie neuromuscolari.

Dopo un anno di trattamento, 19 pazienti (63,3%) hanno mostrato miglioramenti motori, tra cui 13 su 17 (76,5%) di età inferiore a 12 anni e 6 su 13 (46,2%) di età superiore a 12 anni. Sei pazienti (11,8%) hanno avuto almeno un evento avverso grave - come infezione del tratto respiratorio, nausea o vomito - ma sono stati segnalati come eventi non correlati al trattamento e risolti.

Nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi correlati al trattamento in entrambi gli studi.

"I risultati emergenti degli studi FIREFISH e SUNFISH supportano l'ampio beneficio clinico di un trattamento orale sistemico per i pazienti SMA", ha dichiarato Stuart W. Peltz, Ph.D., CEO di PTC Therapeutics.

"I pazienti con SMA di tipo 2 e 3 generalmente peggiorano nel corso di un anno e l'aumento della funzione motoria di oltre 3 punti nel SUNFISH rispetto alla storia naturale è eccezionalmente incoraggiante", ha affermato Peltz. "Siamo entusiasti dei traguardi di sviluppo motorio raggiunti dai bambini di tipo 1 in FIREFISH. L'osservazione di 6 bambini seduti, ad oggi, in uno studio per trovare la dose è notevole. La SMA è una malattia sistemica e il risdiplam, che è un trattamento orale che raggiunge tutti gli organi colpiti, potrebbe essere la terapia migliore in circolazione."

Si prevede che i partecipanti alla prima parte degli studi FIREFISH e SUNFISH continueranno il trattamento in uno studio di estensione in aperto. Si stanno reclutando fino a 40 bambini con SMA di tipo 1 per la seconda parte di FIREFISH, mentre 168 pazienti con SMA di tipo 2 sono già stati arruolati per la seconda parte di SUNFISH.

Fonte: https://smanewstoday.com/

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