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Scoperto un nuovo potenziale modificatore genetico

I ricercatori hanno scoperto un nuovo potenziale modificatore genetico che potrebbe influenzare il decorso e la gravità dell'atrofia muscolare spinale (SMA), secondo un recente case report.

I risultati potrebbero aiutare a far luce su come due membri della stessa famiglia possano essere colpiti da diverse forme della malattia.

I risultati del caso clinico sono stati descritti nell’articolo "Genomic analysis of a spinal muscular atrophy (SMA) discordant family identifies a novel mutation in TLL2, an activator of growth differentiation factor 8 (myostatin): a case report” pubblicato sulla rivista BMC Medical Genetica.

La SMA comprende un gruppo di disturbi neurodegenerativi caratterizzati dalla perdita graduale dei motoneuroni - le cellule nervose responsabili del controllo dei muscoli volontari - nel midollo spinale, con conseguente debolezza muscolare. Normalmente è causato da mutazioni del gene SMN1, che fornisce istruzioni per rendere la proteina SMN essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni.

Nell'uomo esiste un secondo gene simile a SMN1, chiamato SMN2, che può anch’esso produrre questa proteina chiave. SMN2 di solito rimane inalterato nei pazienti con SMA ed è noto che influenza il decorso della malattia, a seconda del numero di copie presenti. Per tale motivo SMN2 viene talvolta definito modificatore della malattia.

Oltre a SMN2 diversi altri geni sono considerati modificatori della SMA, inclusi SERF1, NAIP e GTF2H2.

"Tuttavia, la gravità di molti casi di SMA, in particolare i casi all'interno di una famiglia, spesso non sono stati spiegati da questi modificatori, indicando l'esistenza di altri geni [e altri fattori] che modificano i sintomi della SMA", hanno detto i ricercatori.

A proposito un gruppo di ricercatori cinesi ha recentemente descritto il raro caso di una famiglia in cui a due fratelli - un ragazzo e una ragazza nati da genitori sani - erano state diagnosticate diverse forme di SMA. Alla ragazza era stata diagnosticata la SMA di tipo 1, mentre a suo fratello era stata diagnosticata una forma più lieve di SMA, di tipo 3.

Sebbene entrambi i fratelli soddisfacessero i criteri diagnostici definiti dall'International SMA Consortium, il ragazzo presentava sintomi molto meno gravi di sua sorella. La ragazza, morta a causa di una polmonite all'età di 11 anni, non fu mai in grado di sedersi o stare in piedi da sola, mentre suo fratello di 16 anni era in grado di sedersi e stare in piedi da solo già all’età di 1 anno.

Utilizzando il sequenziamento genico, una tecnica che consente ai ricercatori di "leggere" il DNA, il team ha scoperto che entrambi i genitori erano portatori di una mutazione del gene SMN1 ereditata da entrambi i loro figli. Questa mutazione, trovata in entrambe le copie del gene SMN1 in entrambi i fratelli, consisteva nella delezione del settimo esone del gene. Gli esoni sono le sequenze codificanti di un gene che forniscono istruzioni per produrre proteine.

Ulteriori analisi hanno anche confermato che tutti i membri della famiglia possedevano due normali copie di modificatori della SMA noti, tra cui SMN2, SERF1, NAIP e GTF2H2.

Tuttavia le successive analisi genetiche hanno rivelato che il fratello aveva ulteriori mutazioni nel gene TLL2. Nel frattempo, sua sorella aveva altre mutazioni considerate patogene o comunque cause della malattia nel gene VPS13A. Aveva anche una mutazione de novo nel gene AGAP5. Una mutazione de novo è quella che appare per la prima volta in un individuo, invece di essere ereditata dai genitori.

TLL2 è un attivatore della miostatina, che regola negativamente la crescita del tessuto muscolare scheletrico. È stato dimostrato che la mutazione in TLL2 aumenta la funzione muscolare nel modello di topo”, hanno affermato i ricercatori.

Pertanto le mutazioni di TLL2, riscontrate nel fratello, "sono state previste ... per alleviare la gravità" della SMA, hanno concluso.

È importante sottolineare che SRK-015, un inibitore dell'attivazione della miostatina - obiettivo di TLL2 - è in fase di sviluppo da Scholar Rock. Attualmente è in fase di sperimentazione nella sperimentazione clinica TOPAZ Fase 2 (NCT03921528).

"La nostra scoperta amplia lo spettro dei modificatori genetici della SMA e contribuirà ad un’accurata consulenza per i pazienti e per le famiglie colpite dalla SMA", hanno concluso i ricercatori.

Fonte: https://smanewstoday.com/

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